Oberflächenmodifizierung unterkühlt-smektischer Cholesterylmyristat-Nanopartikel

Mengersen, Janna Friederike

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, PEGylierte unterkühlt-smektische Cholesterylmyristat (CM)-Nanopartikel für die parenterale Anwendung zu entwickeln und den Nachweis einer erfolgreichen PEGylierung zu erbringen. Der Einfluss des PEGylierten Phospholipids (MPEG2000-DSPE) auf Partikelgröße, Zetapotential (ZP), Phasenverhalten und Rekristallisationstendenz deutete auf eine Einlagerung des MPEG2000-DSPE in die Oberflächenschicht der Partikel hin. Die PEGylierung wurde durch 1H-NMR-Messungen bestätigt und die sterische Stabilisierung der Partikel überprüft. Insgesamt stellen die PEGylierten Partikel eine vielversprechende Formulierung in Hinblick auf eine kleine Partikelgröße, Stabilität gegenüber Rekristallisation und Autoklavierbarkeit dar. Des Weiteren wurde untersucht, ob smektische Nanopartikel durch die „post-insertion“ Methode nachträglich PEGyliert werden können. Als eine preisgünstigere Alternative für das MPEG2000-DSPE wurde außerdem Poloxamer 188 zur PEGylierung eingesetzt. Ein weiterer interessanter Aspekt ist die Oberflächenmodifizierung in Hinblick auf die Beladung mit entgegengesetzt geladenen Wirkstoffen durch Adsorption. In einem ersten Versuch konnten durch Verwendung des kationischen Lipids DDAB smektische CM-Partikel mit einer positiv geladenen Oberfläche hergestellt werden. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf der Untersuchung der chemischen Stabilität PEGylierter und nicht-PEGylierter CM-Nanopartikel stabilisiert mit Phospholipid (PL) oder einer Mischung aus PL und Natriumglycocholat (NaGC). Während der Lagerung wurde für die nur mit PL stabilisierten Systeme eine massive PL-Hydrolyse mittels HPTLC beobachtet. Die PL-Hydrolyse führte zu deutlichen Veränderungen der physikalischen Eigenschaften wie pH, ZP und Phasenverhalten. In Systemen, die zusätzlich NaGC als Stabilisator enthielten, trat ein hydrolytischer Abbau nur in einem geringfügigen Ausmaß auf. Die PL-Hydrolyse konnte außerdem durch Zugabe von TRIS- oder Phosphatpuffer, EDTA sowie Tocopherol (TP) unterdrückt werden. Eine teilweise Oxidation des CM wurde in einzelnen Dispersionen mittels HPTLC, HPLC und MS nach Langzeit-Lagerung beobachtet, konnte aber durch Einsatz von EDTA oder TP reduziert werden. Untersuchungen mittels 1H-NMR und ESR wiesen auf einen eher festen Matrix-Charakter der smektischen Partikel hin, so dass die smektischen Partikel möglicherweise in ihren Eigenschaften eher festen Lipidnanopartikeln als Nanoemulsionen ähneln.

The aim of the present study was to develop PEGylated supercooled smectic cholesteryl myristate (CM) nanoparticles for parenteral administration and provide evidence of the successful PEGylation by detecting the alterations of particle properties due to the insertion of PEGylated phospholipid (MPEG2000-DSPE) into the surface layer of the particles. The influence of the MPEG2000-DSPE on the particle size, zeta potential (ZP), phase behavior and recrystallization tendency indicated the insertion of MPEG2000-DSPE into the surface layer of the particles. Evidence of the PEGylation was also obtained by 1H-NMR measurements and the steric stabilization was verified. In conclusion, the PEGylated particles are a promising formulation with respect to small particle size, stability against recrystallization and upon autoclaving. Furthermore, it was investigated if CM nanoparticles can be PEGylated by the “post-insertion” method. As an alternative for MPEG2000-DSPE the less expensive poloxamer 188 was used. The modification of the surface charge is also an interesting aspect with regard to the loading with oppositely charged drug substances. First results of this study demonstrated the successful preparation of positively charged smectic nanoparticles by using the cationic lipid DDAB. Another focus of this study was the investigation of the chemical stability of PEGylated and non-PEGylated CM nanoparticles stabilized with phospholipids (PL) or with a mixture of PL and sodium glycocholate (SGC). During storage dispersions solely stabilized with PL exhibited massive PL hydrolysis as determined by HPTLC. PL hydrolysis resulted in distinct changes of the physical properties such as pH, ZP and phase behavior. In systems additionally containing SGC as stabilizer, hydrolytic degradation occurred only to a minor extent. PL hydrolysis could also be reduced by adding TRIS- or phosphate buffer, EDTA or tocopherol (TP). A partial oxidation of cholesteryl myristate was observed in several dispersions by HPTLC, HPLC and MS after long-term storage, but could be reduced by adding EDTA or TP. 1H-NMR and ESR investigations indicated a rather solid character of the smectic nanoparticles so that the properties of the smectic particles might be more similar to solid lipid nanoparticles than to nanoemulsions.

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Mengersen, Janna Friederike: Oberflächenmodifizierung unterkühlt-smektischer Cholesterylmyristat-Nanopartikel. 2014.

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