Trying to Escape from Flatland: Generation and Biological Profiling of Bridged Bicyclic Compounds

Birudukota, Naga Venkata Suryanarayana

Die Synthese „neuer chemischer Einheiten“ zur Gewinnung von Wirkstoff-Kandidaten ist ein vielversprechender und herausfordernder Aspekt der Wirkstoffforschung. Untersuchungen über Erfolgsraten ergaben höhere Werte für dreidimensionale Moleküle als für planare und legten eine "Ausstieg-aus-dem-Flachland"-Strategie für die Synthese von Molekülbibliotheken nahe. In Verfolgung dieses Vorschlags wurde eine Syntheseroute für die Erzeugung verbrückt bizyklischer Verbindungen als ein Beispiel für Moleküle mit permanent dreidimensionaler Struktur entwickelt. Diese Route beinhaltete [4+2]-Zykloadditionsreaktionen zwischen Kollektionen von zyklischen Dienen und von Dienophilen, wobei durch die Reaktionspartner privilegierte Kernstrukturen miteinander kombiniert wurden. Ein signifikanter Teil der neuen Moleküle zeigte in einem globalen Test, der die Beeinträchtigung der Proliferation von Säugerzellen maß, biologische Aktivität. Zwei Profilierungs-Methoden, Verfolgung der zellulären Impedanz und extensive zelluläre Bildanalyse, wurden eingesetzt, um Hinweise auf die Arten der Bioaktivitäten der positiven Verbindungen zu erhalten. Obwohl die Ergebnisse dieser Experimente beträchtliche Streuungen zeigten, war es in zwei Fällen möglich, die zellulären Prozesse zu identifizieren, mit denen die aktiven Verbindungen interferierten. In einem Fall wurde die Inhibition der Tubulin-Polymerisation beobachtet, im anderen Fall konnte eine Störung der Proteasom-Funktion bestätigt werden. Die synthetisierten Verbindungen sind nur ein Beispiel für Moleküle, die eine permanente Dreidimensionalität besitzen. Die erzielten Ergebnisse sprechen für eine weitere Untersuchung dieser Region des „chemischen Raums“ durch Erzeugung größerer und strukturell vielfältigerer Sammlungen derartiger Verbindungen und verwandter Moleküle. Ferner könnten andere Synthesewege, die zu alternativen Typen dreidimensionaler Verbindungen führen, entworfen und auf bioaktive Moleküle untersucht werden.

The synthesis of new chemical entities as potential drug candidates is a promising and challenging aspect in drug discovery. Investigations on success rates showed higher values for three-dimensional molecules than for planar ones and recommended an ôescape from flatlandö strategy for the chemical synthesis of compound collections. Following these suggestions, a synthetic route was devised for the generation of bridged bicyclic compounds as an example for molecules possessing a permanent three-dimensional structure. This route involved [4+2] cycloaddition reactions between a collection of cyclic dienes and a collection of dienophiles, thereby combining privileged core structures provided by the reaction partners. A considerable fraction of the novel molecules showed biological activity in a general assay based on interference with the proliferation of mammalian cells. Two profiling methods, cellular impedance measurement and high-content cellular image analysis, were used to obtain suggestions for the types of bioactivities exerted by the positive compounds. Although the results of these experiments showed considerable variation, it was in two instances possible to identify cellular processes with which the active compounds interfere. In one case, the inhibition of tubulin polymerization was observed, in the other case, interference with proteasome function could be confirmed. The bridged bicyclic compounds synthesized and examined in the course of this thesis are just one example for structures that possess a permanent three-dimensionality. The results obtained encourage further exploration of this region of the chemical space by generation of larger and more structurally diverse collections of bridged bicyclic compounds and related molecules. Furthermore, other synthetic pathways, leading to different types of three-dimensional compounds, may be developed and explored.

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Birudukota, Naga Venkata Suryanarayana: Trying to Escape from Flatland: Generation and Biological Profiling of Bridged Bicyclic Compounds. 2014.

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