Immunität und Autoimmunität nach einer Vakzinierung mit adenoviral modifizierten dendritischen Zellen in Kombination mit adoptivem T-Zell-Transfer in einem Maus-Tumor-Modell

Preuß, Claudia

In der vorliegenden Arbeit wurde eine Kombination aus einer Vakzinierung mit dendritischen Zellen (DC) und adoptiven T-Zell-Transfer in Bezug auf das Wachstum des CT26-HA Tumors, der das Modellantigen Hämagglutinin (HA) exprimiert, untersucht. Diese Vakzinierungsstrategie wurde sowohl in nicht HA-toleranten BALB/c-Mäusen als auch in InsHA-Mäusen, die das HA in den Insulin produzierenden ß-Zellen des Pankreas exprimieren und somit eine starke zentrale Toleranz gegenüber dem HA besitzen, überprüft. In vivo Versuche ohne die Applikation von Tumorzellen zeigten, dass sowohl in BALB/c- als auch in InsHA-Mäusen durch die DC-Vakzinierung die transferierten, HA-spezifischen T-Zellen aktiviert wurden und somit eine HA-spezifische Immunantwort induziert werden konnte. Bei InsHA-Mäusen konnte außerdem eine Lymphozyteninfiltration in das Pankreasgewebe beobachtet werden, die aber nicht in einer Autoimmun-Diabetes resultierte. Bei Tumorversuchen mit immunisierten BALB/c-Mäusen wuchsen die Tumore wie erwartet. Der CT26 Kontrolltumor zeigte ein normales Wachstum, während der CT26-HA Tumor in Mäusen, denen sowohl genetisch modifizierte DC als auch HA-spezifische T-Zellen injiziert wurden, vollständigen abgestoßen wurde. Jedoch reichte bereits die alleinige Vakzinierung mit HA-präsentierenden DC für die vollständige Abstoßung des CT26-HA Tumor aus. In InsHA-Mäuse wurde das Tumorwachstum inhibiert, sobald das Immunsystem durch den Zelltransfer aktiviert wurde. Diese Aktivierung war jedoch HA-unabhängig. Deshalb wurden verschiedene Möglichkeiten überprüft, die zu einer unspezifischen anti-CT26-HA Tumorimmunität führen könnten. Am wahrscheinlichsten ist derzeit, dass die InsHA-Mäuse genetisch nicht völlig identisch zu den BALB/c-Mäusen sind. Allerdings waren sie anscheinend ähnlich genug, dass die BALB/c Kontrolltumorzelllinie CT26 nach ihrer Injektion in InsHA-Mäusen einen Tumor bildeten. Unter den definierten Bedingungen der vorliegenden Arbeit scheint die Stimulation des Immunsystems in InsHA-Mäusen durch BALB/c-DC oder durch den adoptiven T-Zell-Transfer genügend allo-Reaktivität zu erzeugen, dass der CT26-HA Tumor nicht anwächst. Insgesamt konnte jedoch gezeigt werden, dass eine Strategie der zellulären Immuntherapie gegen Krebs auf der Basis von aktiver Stimulation der endogenen und der adoptiv-transferierten, TAA-spezifischen T-Zellen durch TAA-exprimierende DC ein erfolgversprechender Ansatz ist.

In the present work we analyzed if a combination of a vaccination with dendritic cells (DC) and adoptive T cell transfer in mice affects the growth of the Hemagglutinin (HA)-expressing tumour CT26-HA. For that purpose, we used InsHA mice, which express the model antigen HA in the ß-cells of the pancreas. Accordingly, they show a central HA tolerance. As a control non HA tolerant BALB/c mice were used. In vivo experiments without application of tumour cells demonstrated that the DC vaccination activated the transferred HA-specific T cells and therefore induced a HA-specific immune response in InsHA mice as well as in the BALB/c mouse model. Moreover, in InsHA mice an infiltration of the pancreas tissue by lymphocytes was observed which did not lead to autoimmune induced diabetes. As expected, tumour growth could be demonstrated in immunized BALB/c mice. The CT26 control tumour showed unaffected growth behaviour, while CT26-HA tumours were completely rejected in DC vaccinated mice which received HA-specific T cells. However, the sole vaccination using HA-presenting DC was sufficient to reject the CT26-HA tumour. In InsHA mice no tumour growth was detectable when an immune system response was mediated by cell transfer. Nevertheless, the effect was HA-independent. Thus, different possibilities were considered. Most likely, the putative requirement of a genetic similarity between BALB/c and InsHA mice is not met. Nevertheless, CT26 control tumour growth could be induced in InsHA mice. Apparently the immune stimulation of InsHA mice, either induced by BALB/c-DC or adoptive T cell transfer, prevents growth of the CT26-HA tumour. Altogether, the present work indicates that a cellular immune cancer therapy which is based upon active stimulation of endogen and adoptive transferred, TAA-specific T cell by TAA expressing DC is a promising approach.

Vorschau

Zitieren

Zitierform:

Preuß, Claudia: Immunität und Autoimmunität nach einer Vakzinierung mit adenoviral modifizierten dendritischen Zellen in Kombination mit adoptivem T-Zell-Transfer in einem Maus-Tumor-Modell. 2014.

Zugriffsstatistik

Gesamt:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:
12 Monate:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:

Details anzeigen

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:
Alle Rechte vorbehalten

Export