Contribution of Foxp3+ regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells to immune homeostasis in the steady state and under inflammatory conditions

Milanez de Lima Almeida, Pedro

Sowohl unter homöostatischen Bedingungen als auch während einer Entzündung ist die Immunregulation essentiell zum Schutz peripherer Gewebe. In dieser Studie untersuchten wir im stationären Zustand und während einer akuten Infektion die Rolle Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Tregs) und myeloider Suppressorzellen (MDSC), zwei Zellpopulationen mit immunregulatorischen Funktionen. Das erste Ziel war es, verschiedene Mechanismen zu quantifizieren, die zur Treg-Homöostase in wichtigen sekundären lymphatischen Organen beitragen. Dafür wurden in silico Modellierung und experimentelle Daten von Treg-Depletion in vivo kombinierten und das erste multi-organische mathematische Modell der T-Zell-Homöostase in Mäusen erstellt. Dies wurde in Kooperation mit Prof. Dr. Michael Meyer-Hermann (Abteilung für System-Immunologie, HZI) erreicht. Dieser Ansatz offenbarte Unterschiede in der Homöostase von Tregs und naïven CD4+ T-Zellen (Tnaïves) in peripheren Lymphknoten (LN) und der Milz. Die Ergebnisse führten zu der Schlussfolgerung, dass sich die Mechanismen der Treg-Homöostase in LN und der Milz quantitativ unterscheiden. Das zweite Ziel war es zu untersuchen, ob andere Immunzellpopulationen von der Treg-Depletion in vivo betroffen sind. Dies könnte unser Wissen darüber erweitern, wie Tregs das immunologische Gleichgewicht im stationären Zustand kontrollieren. Wir haben beobachtet, dass sich eine Reihe von Immunzellpopulationen wie dendritische Zellen, natürliche Killerzellen und myeloide Zellen in LN und der Milz in Abwesenheit von Tregs differenziell anhäuft. Das weist darauf hin, dass Immunregulation in diesen Organen möglicherweise unterschiedlich erreicht wird. Schließlich haben wir die Rolle von MDSC während einer akuten Infektion mit dem Influenza-A-Virus (IAV) untersucht. Da es bekannt ist, dass IAV eine starke Immunantwort mit folgenden Lungenschäden auslösen kann, könnte dies neue Wege enthüllen, die einen Beitrag zur Immunregulation in infizierten Lungen leisten. Die Daten zeigten, dass IAV eine Akkumulation von monozytären-MDSC (mono-MDSC) in infizierten Mäusen induziert. IAV-induzierte mono-MDSC wiesen die Fähigkeit auf, mit Hilfe von iNOS die in vitro Proliferation von T-Zellen zu unterdrücken. Die Ergebnisse führen somit zu einer Neubewertung der Rolle von Monozyten und iNOS während einer IAV-Infektion. Insgesamt hilft diese Studie dabei, unser Verständnis zu erweitern, wie Immunregulation durch Tregs und MDSC im stationären Zustand und während einer Entzündung aufrechterhalten wird.

Immune regulation is essential to protect peripheral tissues under homeostatic conditions as well as during inflammation. In this study, the role of forkhead box P3 (Foxp3)-expressing regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSC), two cell populations with immune regulatory functions, was investigated in the steady state and in acute infection, respectively. The first aim was to quantify different mechanisms contributing to Treg homeostasis in major secondary lymphoid organs. Thereto, in silico modeling and experimental data from in vivo Treg depletions were combined to build the first multi-organ mathematical model of T cell homeostasis in mice, which was accomplished in co-operation with Prof. Dr. Michael Meyer-Hermann (Department of Systems Immunology, HZI). This approach revealed, for example, differences in the homeostasis of Tregs and naïve CD4+ T cells (Tnaïves) as well as in their response to Treg depletion when comparing their populations in peripheral lymph nodes (LN) and spleen. The results led to the conclusion that the mechanisms contributing to Treg and Tnaïve homeostasis in LN and spleen quantitatively differ. The second aim was to examine whether immune cell subsets other than Tnaïves are affected by Treg depletion in vivo. This could expand the knowledge on how Tregs maintain immune homeostasis in the steady state. It was observed that a range of immune populations, such as dendritic cells (DC), natural killer (NK) cells and myeloid cells, differentially accumulate in LN and spleen in the absence of Tregs. This pointed out that immune regulation might be differently achieved in these organs. The last aim was to examine the role played by MDSC during acute infection with influenza A virus (IAV). Since IAV is known to induce an overwhelming immune response associated with lung damage, this could unveil new pathways contributing to immune regulation in infected lungs. The data demonstrate that IAV induces accumulation of monocytic MDSC (mono-MDSC) in infected mice. IAV-induced mono-MDSC had the ability to suppress T cell proliferation in vitro in an iNOS-dependent manner. Thus, the results might lead to a reconsideration of the role of monocytes and iNOS in IAV infection. Altogether, this study helps to expand the understanding of how immune regulation is maintained by Tregs and MDSC in the steady state and during inflammation.

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Milanez de Lima Almeida, Pedro: Contribution of Foxp3+ regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells to immune homeostasis in the steady state and under inflammatory conditions. 2014.

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