Genetic analysis of Nkx2.2 and Nkx2.9 transcription factors in mouse brain development: specific functions in the hindbrain

Jarrar, Wassan

Die Homeobox-Transkriptionsfaktoren Nkx2.2 und Nkx2.9 zeigen ein zeitlich und räumlich überlappendes Expressionsmuster in der ventralen Region des zentralen Nervensystems (ZNS). Beide Transkriptionsfaktoren spielen eine wichtige Rolle in der Spezifizierung von neuronalen Subtypen im ventralen Neuralrohr. In dieser Arbeit wurde die Bedeutung von Nkx2.2 und Nkx2.9 für die Entwicklung von branchiovisceralen Motorneuronen im murinen Hinterhirn untersucht. Es zeigt sich, daß beide Transkriptionsfaktoren eine redundante Funktion während der Bildung von branchiovisceralen Vorläuferzellen ausüben. Der gleichzeitige Verlust von Nkx2.2 und Nkx2.9 führt zur einer Transformation der Zellschicksale in den Rhombomeren 4 bis 7. In der Nkx2.2:Nkx2.9 Doppelmutante ist eine signifikante Verringerung von branchiovisceralen Motorneuronen zu beobachten, die mit einer gleichzeitigen Zunahme von somatischen Motorneuronen einhergeht. Die Reduktion von branchiovisceralen Motorneuronen ist am deutlichsten in caudalen Rhombomeren der Nkx2.2:Nkx2.9 Doppelmutante zu sehen. Während in Nkx2.2:Nkx2.9 defizienten Embryonen alle caudalen branchiovisceralen Motorkerne des Nucleus ambiguus und des dmnX verloren gehen und der Motornukleus des Facialis deutlich reduziert ist, erscheint der anterior gelegene Trigeminus Motorkern in Abwesenheit von Nkx2.2 und Nkx2.9 unverändert. Die genetische Markierung der Nkx2.2 Zelllinie durch Cre-vermittelte Rekombination zeigt, dass die branchiovisceralen Motorneurone im Hinterhirn aus p3 Vorläuferzellen hervor gehen und in Nkx2.2:Nkx2.9 Doppelmutanten das Schicksal von somatischen Motorneuronen einschlagen. Zusammenfassend liefert meine Arbeit experimentelle Daten, die klar zeigen dass die Determinierung von branchiovisceralen Motorneuronen des Hinterhirns im Bereich der Rhombomere 4 bis 7 absolut von der Funktion der beiden Transkriptionsfaktoren Nkx2.2 und Nkx2.9 abhängig ist.

Nkx2.2 and Nkx2.9 are homologous homeodomain transcription factors with overlapping spatio-temporal expression in the developing central nervous system (CNS). They play a role in dorso-ventral patterning of the CNS. In this study, the function of Nkx2.2 and Nkx2.9 in hindbrain development was analyzed, specifically their role in the formation of branchiovisceral motor neurons (bvMNs). A redundant function of Nkx2.2 and Nkx2.9 was revealed for the correct formation of branchiovisceral motor neuron progenitors (p3). Loss of both, Nkx2.2 and Nkx2.9 transcription factors led to the transformation of progenitor cell fate from bvMN to somatic motor neurons (sMN) in rhombomeres 4 to 7. Changes in cell fate were less evident in Nkx2.2-/- and Nkx2.9-/- single mutant embryos. In Nkx2.2;Nkx2.9 double-null embryos a decrease in bvMN cell numbers and a concomitant increase in sMNs was observed. This decrease in bvMNs was most prominent in the caudal rhombomeres of the hindbrain. In fact, all posterior branchiovisceral motor nuclei of the nucleus ambiguus and dorsal motor nucleus of the vagus were missing in late-gestational stages of Nkx2.2;Nkx2.9 double-null embryos, while the facial motor nucleus was severely reduced and branchiovisceral motor neurons of the anterior trigeminal nucleus were unaffected. Genetic labeling of the Nkx2.2 cell lineage through Cre-mediated recombination revealed that all branchiovisceral motor neurons represent descendants of p3 progenitor cells. Lineage tracing provided direct evidence that a ventral-to-dorsal transformation of progenitor cell identity occurred in the absence of Nkx2.2 together with Nkx2.9 transcription factors. In summary, this study provides evidence that both Nkx2.2 and Nkx2.9 transcription factors are required in a redundant cell autonomous manner to determine the subtype identity of branchiovisceral motor neurons in rhombomeres 4 to 7 of the murine hindbrain.

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Jarrar, Wassan: Genetic analysis of Nkx2.2 and Nkx2.9 transcription factors in mouse brain development: specific functions in the hindbrain. 2014.

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