Analytik und biologische Eigenschaften von neuen Titan(IV)- und Platin(II)-Komplexen als potentielle Antitumorwirkstoffe

Schur, Julia Viktoria

Nach Herz-Kreislauferkrankungen sind Krebserkankungen die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Trotz der guten medikamentösen Behandlungsmöglichkeit, besteht nach wie vor ein hoher Bedarf nach der Entwicklung alternativer Arzneistoffe mit einem andersartigen Wirkmechanismus. Eine vielversprechende Alternative stellen antitumoraktive Titan(IV)-Komplexe mit Cyclopentadienyl- bzw. Salan-Liganden sowie neuartige Platin(II)-Komplexe mit Phenacetylid-Liganden dar. Über die biologischen Eigenschaften und das Target dieser neuen Substanzfamilien ist nur wenig bekannt, was im Hinblick auf deren möglichen Einsatz in der Tumortherapie zwingend notwendig ist. Deshalb wurden biochemische Untersuchungen zur Aufklärung des bisher unbekannten Wirkmechanismus der neuen Substanzfamilien durchgeführt. Dazu wurde eine auf der hochauflösenden Atomabsorptionsspektrometrie beruhende Analysemethode zur sensitiven Metallquantifizierung in biologischem Material entwickelt. Die Titan(IV)-Komplexe zeigten abhängig vom gewählten Liganden ein unterschiedliches Verhalten bezüglich ihrer Toxizität, Affinität zu Biomolekülen (DNA, Serumalbumin) und intrazellulären Bioverteilung. Eine besonders hohe serumabhängige Zellaufnahme und eine Akkumulation in den Mitochondrien konnte für den Titankomplex mit Salan-Ligand beobachtet werden. Der Titankomplex mit Cyclopentadienyl-Ligand wies eine nur geringe Zellaufnahme, aber hohe Affinität zu Biomolekülen sowie eine Lokalisation in den Zellkernen auf. Die erstmalige biologische Charakterisierung der neu synthetisierten Platin(II)-Alkinyl-Komplexe lieferte eine hohe antiproliferative Potenz gegen Tumorzellen. Im Hinblick auf eine Targetidentifizierung konnte die DNA als ein mögliches Zielmolekül identifiziert werden. Besonders vielversprechend ist außerdem die für Platinkomplexe bisher unbekannte hohe inhibitorische Aktivität der Platin(II)-Alkinyl-Komplexe gegen das Selenoenzym Thioredoxinreduktase, die einen andersartigen Wirkmechanismus vermuten lässt.

After cardiovascular diseases the second leading cause of death in Germany is cancer. Despite there are several therapeutic options available, there is still a strong need to develop new pharmaceuticals that overcome the severe side effects and resistance phenomena of nowadays used anticancer drugs. Titanium(IV) complexes with salan or cyclopentadienyl ligands and platinum(II) compounds with alkynyl ligands have shown a promising potential. For further development of these novel compound classes a chemical-biological evaluation was strongly needed. Therefore, their reactivity against biomolecules and enzymes, their cellular accumulation and distribution as well as their in vitro- and in vivo-toxicity was studied. In addition, a method to quantify metals in biological material using high-resolution continuum-source atomic absorption spectroscopy was developed. The investigation of cytotoxic titanium(IV) complexes with a salan or cyclopentadienyl ligand indicated a very different biological behavior. The titanium compound with salan ligand showed low binding affinities to DNA and albumin but a high and serum dependent cellular accumulation as well as high titanium levels in mitochondria. In contrast, the titanium complex with cyclopentadienyl ligand afforded a generally lower cellular uptake with increased binding efficacy to biomolecules and a nuclear accumulation. The biological investigation of platinum(II) complexes with alkynyl ligands revealed a high antiproliferative potency of this novel compound class against cancer cells. Furthermore, the DNA was identified as potential target. With respect to their properties as selective thioredoxin reductase inhibitors a different mode of action in comparison to known platinum based drugs was found. Overall these results clearly demonstrate the high potential of novel titanium(IV) complexes with salan or cyclopentadienyl ligands and platinum(II) complexes with alkynyl ligands as potential anticancer agents.

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Schur, Julia Viktoria: Analytik und biologische Eigenschaften von neuen Titan(IV)- und Platin(II)-Komplexen als potentielle Antitumorwirkstoffe. 2014.

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