Oxidative Reactions of Enolates and Their Application to Total Syntheses of 15-F2t-Isoprostane and Potential Secondary Metabolites of 15-E2-Isoprostane

Dinca, Emanuela

Gegründet auf oxidative Reaktionen von Enolaten, leistet diese Arbeit einen Beitrag zur Entwicklung neuer Wege zur alpha-Heterofunktionalisierung von Carbonylverbindungen, zur Synthese von substituierten Cyclopentanen und deren Anwendung zur Totalsynthese von Naturstoffen. Die einfache Erzeugung von alpha-Carbonylradikalen aus Enolaten durch outer-sphere-Einelektronentransfer mit Hilfe von Ferroceniumhexafluorphosphat ermöglichte die Entwicklung von alpha-Oxygenierungen, alpha-Aminierungen, Dimerisierungen und Radikalcyclisierungen. Das eröffnet einen kurzen effizienten Zugang zu alpha-Hydroxycarbonylverbindugen, monogeschützten 1,2-Diolen, Derivativen von beta-Aminoalkoholen, 1,4-Dicarbonylverbindungen und funktionalisierten Cyclopentanen, die wichtige Synthesebausteine sind. Im Rahmen von mechanistischen Studien zu oxidativen Dimerisierungen von Enolaten wurde der Einfluss der Enolatgeometrie und Aggregation auf die Diastereoselektivität untersucht. Besonders hohe Diastereoselektivitäten wurden in Dimerisierungen von aromatischen Ketonen erreicht. Eine konzeptionell neue Totalsynthese des Methylesters von 15-F2t-Isoprostan und seinem 15-Epimer wurde in 12 Stufen und 14% Gesamtausbeute erreicht. Sie ist eine der effizientesten existierenden Synthesen. Die C7-C20-Vorstufe wurde in nur drei Schritten synthetisiert. Die darauf folgende Cyclisierung und Oxygenierung lieferte das Cyclopentangerüst. Die C1-C7-Kette wurde durch eine Alkylierungsreaktion eingeführt. Die Strategie wurde für die erste Synthese von potenziellen zentralen Metaboliten von 15-E2-Isoprostan, nämlich racemischem 13,14-Dihydro-15-oxo-E2-Isoprostan und 13,14-Dihydro-15-Oxoprostaglandin E2, angepasst, die in 11 Schritten und 1.4% Gesamtausbeute erhalten wurden. Damit steht ein leistungsfähiger Zugang für die Darstellung anderer Isoprostane und anderer weniger untersuchter Metabolite des oxidativen Stresses im Menschen oder in Pflanzen wie Neuroprostanen oder Phytoprostanen zur Verfügung.

Based on oxidative reactions of enolates, this work contributes to the development of new approaches to the alpha-heterofunctionalisation of carbonyl compounds, the synthesis of functionalized cyclopentanes and their application to total syntheses of natural products. The convenient generation of alpha-carbonyl radicals from enolates by outer sphere single electron transfer with ferrocenium hexafluorophosphate enabled the development of alpha-oxygenations, alpha-aminations, dimerisations and radical cyclizations. This facilitates a short efficient access to alpha-hydroxy carbonyl compounds, monoprotected 1,2-diols, derivatives of beta-amino alcohols, 1,4-dicarbonyl compounds and functionalized cyclopentanes, which are valuable building blocks. Mechanistic studies on the oxidative dimerisation of enolates were performed with respect to the influence of enolate geometry and aggregation on the diastereoselectivity. Exceptionally high diastereoselectivity was achieved in the dimerisation of aromatic ketones. A conceptually new synthesis of the methyl ester of 15-F2t-isoprostane and its 15-epimer was achieved in 12 steps and 14% overall yield, which makes it one of the most efficient of the existing syntheses. The C7-C20 precursor was assembled in three steps. The cyclisation/oxygenation methodology provided the crucial cyclopentane ring. The C1-C7 chain was introduced via an alkylation reaction. The approach was adapted to the first synthesis of two potential central metabolites of 15-E2-isoprostane, racemic 13,14-dihydro-15-oxo-E2-isoprostane and 13,14-dihydro-15-oxoprostaglandin E2, in 11 steps and an overall 1.4% yield. This methodology is an archetype for the preparation of other isoprostanes, and can be adapted to the synthesis of other, less studied oxidative stress metabolites in humans or plants like neuroprostanes or phytoprostanes.

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Dinca, Emanuela: Oxidative Reactions of Enolates and Their Application to Total Syntheses of 15-F2t-Isoprostane and Potential Secondary Metabolites of 15-E2-Isoprostane. 2013.

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