N5-substituierte Paullone als Hemmstoffe der Trypanothionsynthetase

Korn, Ricarda Selina

Die Parasiten der Gattung Leishmania und Trypanosoma sind die Auslöser der Tropenkrankheiten Leishmaniose, Afrikanische Schlafkrankheit und Chagas. Neuartige Wirkstoffe für die Behandlung dieser parasitären Infektionen werden auf Grund bisher mangelhafter Therapiemöglichkeiten dringend benötigt. Die Krankheitserreger verfügen über ein einzigartiges Trypanothionsystem zur Erhaltung der Redoxbalance, welches im Menschen nicht vorhanden ist. Die Inhibition dieses Systems könnte zu Wirkstoffen führen, welche mit weniger Nebenwirkungen verbunden sind als die heutzutage eingesetzten Arzneistoffe. Die Trypanothionsynthetase (TryS) ist ein essentielles Schlüsselenzym in der Trypanothionbiosynthese und stellt im Rahmen dieser Arbeit das adressierte Target dar. Aus bereits publizierten Arbeiten war bekannt, dass am Lactamstickstoff substituierte Paullone als niedrig nanomolar wirksame Inhibitoren der TryS des nicht humanpathogenen Einzellers Crithidia fasciculata (CfTryS) fungieren. Jedoch wiesen diese Verbindungen bei den Testungen an den TryS-Proteinen der Leishmanien bzw. Trypanosomen weitaus geringere inhibitorische Aktivitäten auf. Mit dem Ziel, die Aktivität gegenüber den TryS-Enzymen zu optimieren, wurden im Rahmen dieser Arbeit ausgehend vom 3-Chlor-Kenpaullon-Grundgerüst weitere N5-substituierte Paullone hergestellt. In Anlehnung an den bisher potentesten CfTryS-Inhibitor auf Paullonbasis (IC50 = 30 nM) wurde eine Reihe an Acetamidderivaten synthetisiert. Desweiteren wurden strukturverwandte Essigsäureethylesterderivate hergestellt. Ein weiteres Teilprojekt bestand in der Anknüpfung eines Pyrrolderivats an die N5-Position der Paullon-Grundstruktur mit anschließender Derivatisierung. Alle synthetisierten Endstrukturen wurden biologisch evaluiert. Die potenteste im Rahmen dieser Arbeit hergestellte Substanz gegenüber der LiTryS mit einem IC50-Wert von 269 nM ist das Acetamidderivat 24m. Verbindung 24m ist der bisher potenteste Inhibitor der LiTryS auf Paullonbasis.

The parasites of the genus Leishmania and Trypanosoma cause the tropical diseases leishmaniasis, african sleeping sickness and chagas. Because of deficient existing therapies new drugs for the treatment of these parasitical infections are needed urgently. The causative organism possesses a unique trypanothione redox system to maintain the redox balance, which is absent in humans. The inhibition of this system could potentially lead to drugs with low side effects. The trypanothione synthetase (TryS) is an essential key enzyme which is involved in the trypanothione biosynthesis. In this thesis, the TryS is the addressed target. Recent publications describe paullones which are substituted at the lactam nitrogen as submicromolar TryS inhibitors of the unicellular non-pathogenic microorganism Crithidia fasciculata (CfTryS). However, these paullones disappointed when tested at the TryS proteins of Leishmania and Trypanosoma. The aim of this work was to optimize the activity of N5-substituted paullones against the TryS enzymes of Trypanosoma and Leishmania parasites. Therefore, starting from the 3-chloro-kenpaullone scaffold a series of N5-substituted paullones was synthesized. Referring to the most potent CfTryS inhibitor based on a paullone scaffold (IC50 = 30 nM), acetamide derivatives were synthesized. In addition, acetic acid ester derivatives were produced. Another part of this project consisted of the synthesis of pyrrole derivatives connected to the N5-nitrogen of the paullone scaffold through a methylene group. All synthesized structures were biologically evaluated. Compound 24m is the most potent LiTryS inhibitor with an IC50 value of 269 nM. In the context of this work, submicromolar LiTryS inhibitors were synthesized. The acetamide derivative 24m represents the most active paullone ever tested against the leishmania enzyme 124.

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Korn, Ricarda Selina: N5-substituierte Paullone als Hemmstoffe der Trypanothionsynthetase. 2014.

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