Effect of Persistent Antigen Expression on Cytomegalovirus-Specific T Cell Responses

Drabig, Anja

Mehr als 90% der menschlichen Bevölkerung sind latent mit dem Zytomegalievirus (CMV) infiziert. In der Latenz werden keine Viren produziert, aber virale Genome lassen sich in infizierten Wirtszellen nachweisen. In Folge von Immunsuppressionen kann das Virus reaktivieren. Das murine CMV (MCMV) ist eines der meistgenutzten in vivo Modelle der CMV-Infektion. Während der viralen Latenz wird das Immunsystem zwar nur gering, aber permanent durch virale Antigene stimuliert, wodurch es zu einer Expansion von CMV- spezifischen Effektorgedächtniszellen (TEM) kommt, ein Phänomen bezeichnet als „Memory Inflation“ (MI). Um zu klären, ob die Expression der Gene ie1 und ie3 während der Latenz für die MI verantwortlich ist, wurde das rekombinante Virus MCMV IE1/3flox erschaffen, bei dem die Transkriptionseinheit von ie1/3 mit loxP-Stellen flankiert wurde. Mäuse, welche eine Tamoxifen (Tam)-induzierbare Cre-Rekombinase (Cre.ERT2) exprimieren, wurden mit MCMV IE1/3flox oder MCMV WT infiziert. Cre.ERT2 wurde 4 Monate nach der Infektion durch die Verabreichung von Tam aktiviert. Der Anteil der inflationären MCMV-spezifischen CD8+ T-Zellen und der TEM-Zellen waren nach der Verabreichung von Tam in MCMV IE1/3flox-infizierten, aber auch in MCMV WT-infizierten Mäusen vorübergehend reduziert. Dieser Widerspruch könnte durch eine direkte Toxizität der Cre.ERT2 auf proliferierende T- Zellen erklärt werden. Die Analyse verschiedener CD8+ T-Zellsubpopulationen aus der Milz latent infizierter Cre.ERT2 Mäuse, ergab einen höheren Anteil apoptotischer Zellen ausschließlich in der TEM-Zellsubpopulation. Dies deutet darauf hin, dass die Reduzierung von TEM-Zellen nicht durch die Eliminierung proliferierender naiver T-Zellen oder TCM-Zellen verursacht wurde, was zu weniger Rekrutierung dieser Zellen zur TEM-Zellsubpopulation führen würde. Dies könnte bedeuten, dass die Anzahl von inflationären CD8+ T-Zellen und TEM-Zellen, zumindest teilweise, durch zyklische TEM-Zellen aufrechterhalten bleibt.

More than 90% of the human population is latently infected with Cytomegalovirus (CMV). Infectious virus is not produced during latency, but viral genomes remain in infected host cells for years and retain the ability to reactivate upon episodes of immune suppression. The murine CMV (MCMV) is one of the most commonly used in vivo models of CMV infections. During viral latency, the immune system is weakly, but constantly, stimulated by viral antigens, resulting in an expansion of CMV-specific CD8+ T cells with an effector memory phenotype, a phenomenon termed Memory Inflation (MI). It is assumed that these cells are short-lived, but regularly replenished with antigen specific cells from other T cell subsets. To define whether expression of the ie1 and ie3 genes during latency is responsible for maintenance of MI, the recombinant virus MCMV IE1/3flox was generated by flanking the ie1/3 transcriptional unit with loxP sites. Mice expressing a Tamoxifen (Tam)-inducible Cre recombinase (Cre.ERT2) were infected with MCMV IE1/3flox or MCMV WT. The administration of Tam at 4 months post infection allowed the selective targeting of loxP sites at times of viral latency. The percentage of CMV-specific inflationary CD8+ T cells and the relative size of the effector memory T (TEM) cell pool were transiently decreased upon Tam administration, in mice infected with MCMV IE1/3flox, but also in those infected with MCMV WT. This contradiction could be explained by direct toxicity of Cre.ERT2 on proliferating T cells. Analysis of the CD8+ T cell subsets in the spleens of latently infected Cre.ERT2 mice revealed increased apoptosis in TEM cells only. This suggests that the observed reduction of TEM cells was not caused by the elimination of cycling naive or central memory T cells and consequently less recruitment of these cells to the TEM cells. In conclusion, the results argue that inflationary CD8+ T cells and TEM cells in general are maintained, at least in part, by cyclic TEM cells.

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Drabig, Anja: Effect of Persistent Antigen Expression on Cytomegalovirus-Specific T Cell Responses. 2014.

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