Neue antibiotische Sekundärmetabolite aus dem Myxobakterium Stigmatella erecta

Lewark, Carolin Anke Eva

Staphylococcus aureus ist einer der häufigsten Verursacher von nosokomialen und ambulant assoziierten Infektionen. Besonders problematisch ist das Auftreten neuer resistenter Stämme. Daher besteht ein kontinuierlicher Bedarf an neuen Antibiotika mit alternativen Wirkmechanismen und Zielstrukturen. Myxobakterien produzieren eine Vielzahl an Sekundärmetaboliten mit teilweise antibiotischen Eigenschaften und sind daher eine potentielle Quelle neuer Antibiotika. Aus diesem Grund wurden die Sekundärmetabolite Stigmachronon 6 und 8 sowie Stigmareson 7 und 19 aus dem Myxobakterium Stigmatella erecta auf ihre antibakterielle Wirkung gegen S. aureus und ihre zytotoxische Wirkung auf Säugetierzellen untersucht. Die Verbindungen wurden unter der Bezeichnung Stigmate zusammengefasst. Es stellte sich heraus, dass die Stigmate zytotoxisch und somit nicht als neue Wirkstoffkandidaten geeignet sind. Darüber hinaus traten schnell resistente S. aureus Stämme auf. Da diese Substanzen eine neue Stoffgruppe darstellen, sollte der Wirkmechanismus dennoch näher untersucht werden. So weisen sämtliche Stigmate eine funktionelle Nitro-Gruppe auf, die einen Einfluß auf die biologische Aktivität besitzt. Für das schnelle Auftreten resistenter Stämme ist vermutlich eine Effluxpumpen-basierte Exkretion des Wirkstoffes verantwortlich. Außerdem zeigten die Stigmate eine depolarisierende und reversible Wirkung auf das mitochondriale Membranpotential der humanen A549 Zelllinie. Zusätzlich konnte eine Verlangsamung des Zellzyklus beobachtet werden. Ein Vergleich der Stigmate mit den S. erecta Sekundärmetaboliten Aurachin und Stigmatellin ergab eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit. Diese Verbindungen hemmen Komplexe der Atmungskette. Daher könnten auch die Stigmate als Atmungskettenhemmer agieren. Außerdem besteht aufgrund der negativen Ladung der Nitro-Gruppe sowie hydrophober Eigenschaften der Stigmate die Möglichkeit einer Funktion als Entkoppler der oxidativen Phosphorylierung.

Staphylococcus aureus is one of the most common agents of nosocomial and community acquired infections. Especially the rising incidence of new resistant strains causes severe problems. Hence, there is an increasing need for novel antibiotics with different targets and modes of action. Myxobacteria produce a variety of secondary metabolites partly with antibiotic characteristics and thus are a potential source for new antibiotics. Therefore, secondary metabolites Stigmachronon 6 and 8 as well as Stigmareson 7 and 19 from the myxobacteria species Stigmatella erecta were analysed regarding their antibacterial properties against S. aureus and cytotoxic characteristics on mammalian cells. The compounds were summarized under the designation Stigmate. It turned out that Stigmate were strong cytotoxic on mammalian cells, so these substances were not suitable as new antibiotic candidates. Besides, rapidly emerging resistant S. aureus strains were observed. However as these compounds constitutes a new substance group, the mode of action was further analysed. All Stigmate possess a functional nitro group, which has an influence on the biological activity of these compounds. The rapid appearance of resistant strains is possibly due to an efflux pump mediated excretion of the substance. Additionally, the Stigmate had a depolarizing and reversible effect on the mitochondrial membrane potential of the human A549 cell line. Moreover, the cell cycle was slowed down. A comparison between Stigmate and the secondary metabolites Aurachin and Stigmatellin from S. erecta showed structural similarities. These compounds inhibit complexes of the respiratory chain. Hence for the Stigmate this indicates a possible action as respiratory chain inhibitors. Besides, the negative charge of the nitro group and hydrophobic characteristics of the Stigmate imply a function in encoupling the oxidative phosphorylation.

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Lewark, Carolin Anke Eva: Neue antibiotische Sekundärmetabolite aus dem Myxobakterium Stigmatella erecta. 2014.

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