Effects of Persistent Herpesviral Infections on the Adaptive Immune System

Marandu, Thomas Felix

Herpesviren werden in die α-, β- und γ-Unterfamilie eingeteilt. Mehr als 90% der Be-völkerung sind mit einem oder mehreren Herpesviren latent infiziert. Latenz ist die Fähigkeit viraler Genome stumm im Wirt zu persistieren und bei Immunsuppression zu reaktivieren. In der Latenz wird das Immunsystem schwach aber kontinuierlich durch vi-rale Antigene stimuliert. Der Effekt dieser Stimulation auf Homöostase und Funktion des Immunsystems ist unklar. Um dies zu untersuchen, wurden Mäuse mit α-, β- und γ-Herpesviren infiziert, einzeln und in Kombination. Man konnte keine offensichtliche Veränderung in der B-Zellpopulation feststellen. Allerdings kam es zu einem starken, irreversiblen Anstieg aktivierter CD8+ T-Zellen, vor allem in Tieren die latent mit dem murinen Zytomegalievirus (MCMV; β-Herpesvirus) infiziert waren. Um zu untersuchen, ob dies zu einer funktionellen Einschränkung der Immunantwort auf eine neue Infektion führt, wurden die latent infizierten Mäuse mit Vesicular stomatitis virus (VSV) infiziert. An Tag 7 und 14 nach Infektion war die Zahl der VSV-spezifischen CD8+ T-Zellen nicht verändert, der prozentuale Anteil im Blut (jedoch nicht in lymphatischen Organen) war hingegen stark reduziert, was an der Vergrößerung der CD8+ T-Zellpopulation in latent MCMV infizierten Tieren liegt. Latente Herpesviren hatten keinen Einfluss auf die CD4+ T-Zellantwort gegen VSV, allerdings zeigte sich eine Verzögerung des Immunglobulin (Ig) class-switch in MCMV infizierten Mäusen. Abschließend kann man sagen, dass die Infektion mit persistenten Herpesviren zu permanenten Veränderungen der T-Zell-homöostase, nicht jedoch der T-Zellfunktion, sowie zu einem verzögerten Ig-class-switch in MCMV infizierten Mäusen führt. Aufgrund der weiten Verbreitung latenter Her-pesinfektionen haben diese Ergebnisse bedeutende Auswirkungen auf das öffentliche Gesundheitswesen, aber auch für die Entwicklung CMV-basierter Impfstoffe.

Herpesviruses are divided into the α, β and γ subfamilies. More than 90% of the human population carries at least one, and more often a combination of several latent herpesviruses. Latency is the ability of a virus to silently persist in the host, and to reactivate upon episodes of immune suppression. During latency, the immune system is weakly, but persistently stimulated by viral antigens, and the effects of such burden on the homeostasis and function of the immune system remain unclear. To address this question, mice were infected with α, β or γ herpesviruses, individually or in combinations. There were no obvious changes in the homeostasis of the B cells, but an irreversible and very large increase of activated CD8 T cells, especially in mice carrying latent mouse cytomegalovirus (MCMV), a β herpesvirus. To investigate if this change led to functional impairments of the immune response to a new infection, the latently infected mice were challenged with vesicular stomatitis virus (VSV). At day 7 or 14 post challenge, the number of CD8 T cells responding to a VSV antigen were not altered, but due to the huge increase in the size of the CD8 compartment, the fraction of VSV-responding cells was reduced in the blood (but not in lymphatic organs) of mice carrying latent MCMV. Latent herpesviruses did not affect the VSV responses in the CD4 T cell compartment, but there was a delay in the Immunoglobulin (Ig) class-switch in MCMV infected mice. In conclusion, infection with persistent herpesviruses resulted in permanent changes in the homeostasis but not the function of the T cells and in delayed Ig class-switch in MCMV infected mice. Due to the pervasiveness of latent herpesvirus infections, these results may have important implications for public health, but also for the design of CMV-based vaccines.

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Marandu, Thomas Felix: Effects of Persistent Herpesviral Infections on the Adaptive Immune System. 2013.

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