Untersuchungen zur Rolle der Depolarisation in der Auslösung der Insulinsekretion

Belz, Michael

In der Erforschung der Mechanismen der Insulinsekretion ist derzeit allgemein anerkannt, dass der physiologische Hauptstimulus, die Glucose, die Insulinsekretion über eine Depolarisation der Beta-Zellplasmamembran auslöst und zudem noch weitere, bisher noch nicht verstandene Signale produziert, die zu einer Verstärkung der durch die Depolarisation ausgelösten Insulinsekretion führen. Für die Erforschung der verstärkenden („amplifying“) Signale werden Versuchsprotokolle verwendet, in denen die Sekretion zunächst über einen rein depolarisierenden Stimulus ausgelöst und dann der Stoffwechsel durch Glucose bzw. andere Stimuli mit Nährstoffcharakter moduliert wird. Als rein depolarisierender Stimulus wird zumeist eine hohe extrazelluläre Kaliumkonzentration eingesetzt, die eine erstphasenartige Insulinsekretion bewirkt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die mechanistisch scheinbar einfache Kaliumdepolarisation komplexe Effekte ausübt, die sowohl stimulierend als auch hemmend auf die Beta-Zelle wirken. Darum sollte in dieser Arbeit die Rolle der Kaliumdepolarisation für die Auslösung („triggering“) der Depolarisations-induzierten Insulinsekretion genauer geprüft werden. Es hat sich in dieser Arbeit gezeigt, dass die häufig routinemäßig durchgeführte kompensatorische Reduktion der Na+-Konzentration, die die Isoosmolarität des Umströmungsmediums wahren soll, eigene Effekte auf die Nährstoff-induzierte Insulinsekretion ausübt, die nicht durch verstärkte Depolarisation der Plasmamembran erklärt werden können. Dann scheint der Effekt der Kaliumdepolarisation sich nicht in einer Depolarisation der Plasmamembran und dadurch begründbaren Effekten auf spannungsabhängige Ionenkanäle zu erschöpfen. Es kommt bei hohen Kaliumkonzentrationen zu einer qualitativen Änderung des Ca2+-Einstroms, möglicherweise durch eine Verminderung des cytosolischen pH-Wertes bedingt. Somit stellt sich die Frage, inwieweit solche Kaliumdepolarisationen, die bei einer basalen Glucosekonzentration eine Insulinsekretion hervorrufen können, tatsächlich physiologische Ereignisse in der Glucose-induzierten Insulinsekretion imitieren und als pharmakologische Werkzeuge in der weiteren Erforschung der Stimulus-Sekretions-Kopplung brauchbar sind.

At present, it is generally recognized that the main physiological stimulus of insulin secretion, glucose, acts by depolarizing the beta cell plasma membrane (“triggering signal”) and producing further, currently only incompletely understood signals, which amplify the secretion elicited by the concurrent depolarization. For the studies on the “amplifying pathway” experimental protocols are used, in which the secretion is elicited by a purely depolarizing stimulus and then the metabolism of the beta cell is modulated by glucose or other nutrient secretagogues. As a purely depolarizing stimulus an increased concentration of the extracellular K+ concentration is employed, which elicits a first phase-like insulin secretion. But the seemingly simple potassium depolarization has been shown to elicit complex effects, both stimulatory and inhibitory, on the beta cell. In this thesis work the potassium depolarization and its consequences on the beta cell were investigated to better understand the “triggering” mechanism of depolarization-induced insulin secretion. In the present work it was found that the compensatory reduction of the sodium concentration, which is often routinely performed to preserve iso-osmolarity during potassium depolarization produces effects of its own on the nutrient-induced insulin secretion. These cannot be explained by an increased depolarization. Furthermore, the potassium depolarization does not only act by the depolarization of the plasma membrane and the consequences thereof on voltage-gated ion channels. At high extracellular potassium concentration a qualitative change of the calcium influx occurs, possibly mediated by the concurrent reduction of the cytosolic pH-value. These observations bring up the question how far such a potassium depolarization, which induces insulin secretion at a basal glucose concentration, actually mimics physiological events in the course of glucose-induced insulin secretion. Also, the role as a pharmacological tool in studies on stimulus-secretion coupling in the beta cell may need reconsideration.

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Belz, Michael: Untersuchungen zur Rolle der Depolarisation in der Auslösung der Insulinsekretion. 2013.

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