The role of the interferon system in Hepatitis-C virus replication

Nandakumar, Ramya

The Hepatitis-C virus is the leading cause of chronic hepatitis. The host immune system identifies specific viral patterns, and induces an Interferon (IFN) response. IFNs are known to suppress HCV replication in vitro, by the induction of antiviral responses mediated by Interferon stimulated genes (ISGs) and the current treatment regimen of IFN-α and Ribavirin has proven partly successful.However, HCV remains a poor inducer of interferon. This feature is attributed to the ability of the HCV proteins to cleave or successfully circumvent most proteins involved in the interferon pathway. IFN-independent antiviral mechanisms have been shown to exist as bypass mechanisms in the event of viral evasion of the IFN system. In this study, gene knock-out lines lacking key molecules involved in induction, reaction and amplification of type I IFNs as well as antiviral responses induced by alternative pathways was used to determine the role of the type I IFN system in the restriction of HCV replication. The data provided here indicate the novel antiviral functions of Interferon regulatory factors (IRFs) and interferon stimulated genes (ISGs) in limiting HCV replication in mouse cells. Mouse cells with a competent interferon signalling system did not permit replication of HCV whereas cells with individual defects in the type I interferon response, IRF-3, STAT-1 and the ISG PKR permitted detectable levels of replication. However, replication was observed in cells with defective IRF-5, IRF-7 and IRF-1 only in the absence of a type I interferon response. These results argue, that lesion of these genes weaken such IFN-independent defences to the extent that HCV replication is detectable upon neutralization of secreted IFN. Therefore, we conclude that in WT MEFs, IFN-dependent and independent mechanisms contribute to the control of HCV replication, and that IFN-independent defences are mediated through IRF-5,IRF-7, IRF-1 and PKR. This is compatible with the current view that these factors are essential for the IFN-mediated antiviral activity. Taken together, these data show that apart from the predominant type I IFN response, IFN-independent antiviral effects are involved in restricting HCV replication in mouse fibroblasts. Similarly, data from primary mouse hepatocytes indicate that in addition to the type I IFN responses; other interferons such as type III interferon may also exert antiviral effects.

Das Hepatitis-C-Virus ist eine der häufigsten Ursachen chronischer Hepatitis. Bei viralen Infektionen erkennt das Immunsystem spezifische virale Strukturen und induziert daraufhin eine Interferon (IFN)-Antwort. IFNs sind dafür bekannt, die HCV-Replikation in vitro durch die Induktion Interferon stimulierter Gene (ISGs) mit antiviralem Effekt, zu unterdrücken. Deshalb besteht die verbreitete Therapie von Hepatitis C in der Behandlung mit pegylierten Interferon α in Kombination mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin. Allerdings produzieren HCV-infizierte Zellen nur geringe Mengen IFN, da viele HCV-Proteine die Fähigkeit besitzen Proteine des IFN Signalweges zu blocken oder ihrer Wirkung zu entgehen. Es konnte gezeigt werden, dass es IFN-unabhängige antivirale Mechanismen gibt, welche die Aufgabe von IFN übernehmen, wenn deren Wirkung von Viren umgangen wird. In dieser Studie wurden murine embryonale Fibroblasten mit einem Defekt in der Induktion, Amplifikation und Reaktion vom Typ I IFNs sowie deren antiviralen Wirkung verwendet, um die Rolle des Typ I IFN-System in der Inhibition der HCV-Replikation zu bestimmen. Die hier dargestellten Daten zeigen eine neue antivirale Funktion Interferon regulierender Faktoren (IRF) und Interferon stimulierter Gene (ISGs) die Replikation von HCV in murinen Zellen zu hemmen. HCV ist nicht in der Lage in Mauszellen mit einem intakten Interferon-System zu replizieren. Zellen mit einem Defekt im IRF-3-, STAT-1- und PKR-Gen erlauben eine Replikation des Virus. Jedoch wurde Replikation in IRF-5-, IRF-7- und IRF-1 defizienten Zellen nur in Abwesenheit eines Typ I Interferon-Antwort beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Verlust dieser Gene die IFN-unabhängigen Abwehrmechanismen schwächen, was die Replikation von HCV ermöglicht. Daraus schließen wir, dass in WT MEFs, IFN-abhängige und -unabhängige Mechanismen zur Steuerung der HCV-Replikation beitragen und das IFN-unabhängigen Abwehrmechanismen durch IRF-5, IRF-7, IRF-1 und PKR vermittelt werden. Dies stützt die verbreitete Meinung, dass diese Faktoren essentiell für die IFN-vermittelten antiviralen Aktivität sind. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass abgesehen von der dominanten Wirkung von Typ I IFN, IFN-unabhängige antivirale Effekte an der Restriktion der HCV-Replikation in Mausfibroblasten beteiligt sind. Experimente in murinen Hepatozyten lassen weiterhin vermuten, dass neben Typ I IFN auch andere Interfone, wie Typ III IFN antiviralen Effekt vermitteln können.

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Nandakumar, Ramya: The role of the interferon system in Hepatitis-C virus replication. 2012.

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