The Interactions of Streptococcus pneumoniae with Dendritic Cells: Relevance for the Infection Outcome

Rosendahl, Alva

Streptococcus pneumoniae, ein häufig vorkommendes Bakterium des Respirationstraktes, kann lebensbedrohliche Infektionen wie Blutvergiftung, Hirnhaut- und Lungenentzündung auslösen. Die Schleimhaut des Respirationstraktes ist durchzogen mit Immunzellen, wie den Dendritischen Zellen (DCs), die eindringende Pathogene erkennen und eine Immunantwort induzieren. Die starke Präsenz der DCs am Infektionsort lässt vermuten, dass diese Zellen den Infektionsverlauf von S. pneumoniae beeinflussen können. Um die Bedeutung von DCs in der Immunantwort gegen S. pneumoniae zu untersuchen, wurden Knochenmark-Chimäre von CD11c-DTR transgenen Mäusen erzeugt. In diesen Tieren können DCs durch mehrmalige Applikationen von Diphtherie Toxin depletiert werden. Im Vergleich zu nicht-depletierten Tieren führte die Depletierung der DCs zu einer erhöhten Resistenz gegenüber einer Infektion mit S. pneumoniae, was durch eine verzögerte systemische Verbreitung der Bakterien, signifikant geringeren Bakterienlasten in infizierten Organen sowie einem geringerem Maß an inflammatorischen Mediatoren im Serum gekennzeichnet war. Zudem konnte gezeigt werden, dass sich S. pneumoniae auf Zell-unabhängige Weise von der Lunge in die lokalen Lymphknoten ausbreitet. DCs können durch die Sekretion von Matrix Metalloproteinasen (MMPs), die durch die Degradierung von Proteinen der extrazellulären Matrix, Basalmembran und der Tight Junctions, Gewebebarrieren öffnen. Für die Migration der DCs ist besonders MMP-9 kritisch. Daher wurde untersucht, ob S. pneumoniae diesen Mechanismus zur Disseminierung nutzt. Die Ergebnisse zeigen, dass S. pneumoniae die Expression und Aktivierung von MMP-9 in Knochenmark-DCs induziert. Des Weiteren führte die Depletierung der DCs zu einer signifikant verringerten MMP-9 Expression in den Lungen von S. pneumoniae-infizierten Mäusen. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit liefern den direkten in vivo Beweis dafür, dass S. pneumoniae DCs nutzt, um sich vom Infektionsherd auszubreiten.

Streptococcus pneumoniae, a common bacterium of the human nasopharynx, can cause life-threatening diseases such as sepsis, meningitis and pneumonia. The respiratory mucosa is scattered with sentinel cells for invading pathogens including dendritic cells (DCs). Because of the close vicinity of DCs to alveolar epithelial cells, it appears conceivable that interactions between DCs and S. pneumoniae can influence the outcome of the infection. To define the specific contribution of respiratory DCs to host defense against S. pneumoniae, bone marrow chimera mice were generated from CD11c-DTR transgenic mice. DCs of these mice can be transient depleted by administration of consecutive doses of diphtheria toxin. Strikingly, DC-depletion rendered mice more resistant to infection with S. pneumoniae than non-depleted animals, characterized by a delayed extrapulmonary bacterial dissemination, significantly reduced bacterial loads in infected organs and lower levels of serum inflammatory mediators. Moreover, it was demonstrated that S. pneumoniae disseminated from the lungs into the regional lymph nodes in a cell-independent manner. DCs can open tissue barriers by the secretion of matrix metalloproteinases (MMPs), which are involved in the breakdown of proteins of the extracellular matrix, basal membrane and tight junctions. Especially MMP-9 has been shown to be critical for DC trafficking. Therefore, the possibility that S. pneumoniae might exploit this mechanism to facilitate its extrapulmonary dissemination was investigated. The obtained results provided evidence that S. pneumoniae induced the expression and activation of MMP-9 in bone marrow-derived DCs. Furthermore, depletion of DCs correlated with significant decreased MMP-9 expression in the lungs of S. pneumoniae-infected mice. In summary, the results of this thesis provide direct in vivo evidence that S. pneumoniae exploits DCs to disseminate from the site of infection.

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Rosendahl, Alva: The Interactions of Streptococcus pneumoniae with Dendritic Cells: Relevance for the Infection Outcome. 2013.

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