Towards a new view on metabolic networks: Automated reconstruction and large-scale computational analysis applied to Dinoroseobacter shibae

Rex, René

Der Hauptschwerpunkt dieser Arbeit liegt auf Simulationen von metabolischen Reaktionen, die in einer wachsenden Zelle stattfinden, mit Hilfe von Methoden der linearen Optimierung. Zusätzlich führen wir neue Werkzeuge ein, die die Rekonstruktion von metabolischen Netzwerken oder die Interpretation der Simulationsergebnisse unterstützen. Insbesondere haben wir weite Teile des aufwändigen Rekonstruktionsprozesses automatisiert. Außerdem haben wir eine neue Visualisierungsmethode entwickelt, die eine verallgemeinerte Definition von Verzweigungspunkten verwendet um die Darstellung auf den relevanten metabolischen Kontext zu beschränken. Wir haben diese neuen Methoden benutzt um eine schnelle Erstellung eines metabolischen Modells von \dinoroseobactershibae und eine ausgedehnte Rechenanalyse der metabolischen Fähigkeiten dieses maritimen Bakteriums zu ermöglichen, die mit den traditionellen Ansätzen der metabolischen Modellierung nicht möglich gewesen wäre. Zusätzlich zu einer großen Vielfalt von Umweltbedingungen haben wir auch Plasmid- und Einzelgen-Deletionsmutanten mit unseren Simulationen untersucht. Wir haben unsere Ergebnisse im Hinblick auf den Energiestoffwechsel analysiert und unter Anderem eine deutliche metabolische Antwort auf die Verfügbarkeit von Licht aufgedeckt. Darüber hinaus gaben unsere Resultate Einsicht in die sich änderte Aufteilung des DMSP-Flusses in den Spaltungsweg und den Demethylierungsweg unter verschiedenen Bedingungen. Zusammenfassend erlaubt diese Arbeit einen neuen Blick auf metabolische Netzwerke in dem sie neue Ansätze in den Bereichen metabolische Rekonstruktion, computergestützte Analyse und Interpretation von Flussverteilungen aufzeigt.

The main focus of this thesis is on simulations of metabolic reactions taking place in a growing cell by the means of linear optimization. Additionally, we introduce novel tools assisting in the reconstruction of metabolic networks or in the interpretation of the simulation results. In particular, we automated large parts of the laborious reconstruction process and created a visualization method for genome-scale metabolic networks, which uses a generalized definition of branch points to focus on relevant metabolic context. We used these new methods to enable a rapid creation of a metabolic model of \dinoroseobactershibae and a large-scale computational analysis of the metabolic capabilities of this marine bacterium, which would not have been possible with the traditional metabolic modeling approach. In addition to a large variety of environmental conditions, we also studied plasmid and single gene knock-out mutants in our simulations. We analyzed our results with regard to energy metabolism and revealed among others a pronounced metabolic answer to the availability of light. Moreover, our results gave insight into the changing split-up of the DMSP flux to the cleavage and the demethylation pathway under the different conditions. In conclusion, this thesis provides a new view on metabolic networks by employing new approaches in the fields of metabolic reconstruction, computational analysis, and interpretation of flux distributions.

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Rex, René: Towards a new view on metabolic networks: Automated reconstruction and large-scale computational analysis applied to Dinoroseobacter shibae. 2012.

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