Novel drugs for tuberculosis : pharmacological and biochemical characterization in suitable test systems

Wanas, Hanaa Ahmad Nabel Abdelazez

Tuberculosis remains one of the leading infectious causes of morbidity and mortality worldwide. Pyrazinamide (PZA) and rifampicin (RIF) are two frontline anti-TB drugs facing a huge obstacle of resistance. PZA is a prodrug which is activated into pyrazinoic acid (POA) by the pyrazinamidase (PZase) encoded by the PncA gene. It is important to find PZA analogues that can evade the mutations in pncA gene and RNAP inhibitors that can substitute RIF. In order to characterize the role of PncA mutations in PZA-resistance, the kinetics of the mycobacterial PZase -wild type and 5 mutants from 5 resistant strains- were evaluated using the cell free PZase assay. Three POA amides were synthesized and evaluated as prodrugs using the same assay. The POA esters could be considered as a logic rationale to circumvent the mutations in PncA. Three POA esters were synthesized and evaluated with the regard of their in vitro efficacy/toxicity profiles. Myxopyronin, corallopyronin and ripostatin are attractive RNAP inhibitors for anti-microbial drug researchers. Their mode of action is different than that of RIF representing a possible solution for widespread RIF-resistance. Their high binding to plasma proteins is considered as a hindrance to take them a head in the development pathway. The synergism of the three substances with ethambutol, the cell wall inhibitor, was evaluated. The efficacy/toxicity profiles and the binding to proteins of different combinations were determined. LX079 was chosen by screening of a random library of compounds as it showed a favorable in vitro safety profile. It was evaluated for acute oral toxicity in mice, in vitro and in vivo pharmacokinetic profiles.

Tuberkulose (TB) ist eine der führenden infektiöse Ursachen von Morbidität und Mortalität. Pyrazinamid (PZA) und Rifampicin (RIF) sind zwei Frontline Anti-TB-Medikamente. Leider ist die Resistenz gegenüber beiden Mitteln ein häufiges großes Hindernis bei der Behandlung von TB. PZA ist eine Prodrug, die erst durch die Pyrazinamidase (PZase) - kodiert durch das pncA-Gen - in die aktive Form, pyrazinoic Säure (POA), überführt wird. Die weit verbreitete Resistenz gegen diese Frontline Medikamente unterstreicht die Notwendigkeit der Entwicklung alternativer Wirkstoffe. Diese Fakten unterstreichen die Bedeutung der Suche nach PZA-Analoga, die die Wirkung der Mutationen im pncA Gen sowie RNAP-Inhibitoren, die RIF ersetzen können. Um die Rolle von Mutationen in pncA bei der PZA-Resistenz zu charakterisieren, wurde die Kinetik der mykobakteriellen PZase von Wildtyp und 5 resistenten Mutanten unter Verwendung des zellfreien PZase Assays evaluiert. Drei POA Amide wurden synthetisiert und als Prodrugs ausgewertet unter Verwendung des gleichen Assays. Die POA Ester können als eine logische Umgehung der Mutationen in PncA angesehen werden. Drei POA Ester wurden synthetisiert und mit dem Bezug ihrer in vitro Wirksamkeit/Toxizität Profile ausgewertet. Myxopyronin, Corallopyronin und Ripostatin sind attraktive RNAP Inhibitoren für anti-mikrobiellen Wirkstoff Forscher. Der Synergismus der drei Substanzen mit Ethambutolwurde ausgewertet. Die Wirksamkeit/Toxizitätsprofile und die Bindung an Proteinen von unterschiedlichen Kombinationen wurde bestimmt. LX079 wurde durch Screening einer zufälligen Bibliothek von Verbindungen ausgewählt, da sie eine günstiges in vitro Sicherheitsprofil zeigte. Die akute orale Toxizität wurde in Mäusen untersucht. Weiterhin, wurde pharmakokinetische Profil der Substanz in vitro und in vivo untersucht.



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Wanas, H.A.N.A., 2012. Novel drugs for tuberculosis: pharmacological and biochemical characterization in suitable test systems.
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