Molecular mechanisms regulating the neuronal architecture in the mouse brain

Remus, Anita

BDNF ist als positiver Regulator für die Morphologie von Nervenzellen sowohl während der Entwicklung als auch im adulten Nervensystem propagiert worden. In dieser Arbeit wurde speziell der zelluläre und molekulare Mechanismus der Funktion von BDNF untersucht. Morphologie von exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen zeigte interessanterweise einen so nicht vorhergesagten Zell-spezifischen Effekt von BDNF hinsichtlich der strukturellen Regulation von Neuronen. Der Verlust von BDNF führte zu einer Beeinträchtigung der Dendritenentwicklung in inhibitorischen Neuronen, während die dendritische Komplexität von exzitatorischen Neuronen nicht beeinflusst wurde. Dies konnte auf einen Neurotophin unabhängigen Prozess zurückgeführt werden. Bemerkenswert ist, dass neben der positiv regulierenden Funktion von BDNF Zink ebenfalls an der Aufrechterhaltung der Morphologie von exzitatorischen aber nicht von inhibitorischen Neuronen durch die Transaktivierung des TrkB Rezeptors beteiligt ist. Im zweiten Teil der Studie wurden die molekularen Mechanismen der Übermittlung extrazellulärer Signale in strukturelle Veränderungen von Nervenzellen in den Vordergrund gestellt. In diesem Zusammenhang wurde die Rolle des Aktin-bindenden Proteins Profilin2a (PFN2a) untersucht. Durch eine RNAi-induzierte Hemmung der PFN2a Genexpression konnte eine essentielle Funktion von PFN2a für die Stabilität der Dendriten und für das Wachstum der spines nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde gezeigt, dass die richtigen Mengen von PFN2a für die Stabilität und Dynamik der spines nötig sind. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass PFN2a eine wichtige Rolle in der aktivitätsabhängigen strukturellen Plastizität zugeordnet werden kann.

BDNF is known to promote neuronal survival, differentiation and activity-dependent plasticity. While the role of BDNF in regulating the architecture of peripheral neurons during postnatal development is well documented, the cellular and molecular mechanisms mediating BDNF function in the CNS remained so far mostly unclear. Interestingly, I could show that BDNF exerts a cell type-specific effect in regulating neuronal dendritic architecture. Indeed, while inhibitory neurons depend on BDNF for their dendritic development, the dendritic architecture of excitatory neurons is not affected by BDNF depletion. Moreover, this study is especially aimed at understanding the molecular mechanisms underlying the specific effects of BDNF on excitatory versus inhibitory neurons throughout the CNS. Notably, I could show that besides BDNF, Zinc is involved in regulating neuronal morphology of excitatory neurons but not of inhibitory neurons through the transactivation of the TrkB receptor in a neurotrophin-independent manner. In the second part of my work, I addressed the molecular mechanisms translating extracellular signals into structural changes at neurons. Therefore, I analyzed the role of the actin binding protein, Profilin2a (PFN2a). PFN2a is known to play a crucial role in modulating actin stability as well as dynamics and is expressed in the central nervous system. However, its role in modulating neuronal architecture is still largely unknown. RNAi mediated knockdown revealed distinct functions for PFN2a in modulating the structure of dendrites and spines, respectively. I could show that PFN2a is involved in maintaining the dendritic structure, and in regulating dendritic spine formation. Moreover, the precise levels of PFN2a are crucial for the spine dynamics and motility. Finally, in this study I could identify PFN2a as a key modulator of activity-dependent structural plasticity at synapses of mature hippocampal neurons.

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Remus, Anita: Molecular mechanisms regulating the neuronal architecture in the mouse brain. 2012.

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