Neue Paullone als Wirkstoffe gegen Leishmanien und Trypanosomen

Ryczak, Jasmin

Bei einer Untersuchung verschiedener Paullonderivate an Leishmania donovani wurden Paullon-Chalkon-Hybride als neue antileishmanielle Leitstruktur entdeckt. Mit dem Ziel, die antiprotozoale Aktivität, das Toxizitätsprofil und die physikochemischen Eigenschaften zu verbessern, wurden im Rahmen der vorgelegten Arbeit Paullon-Zimtsäureamid-Hybride als Abwandlung der Paullon-Chalkon-Hybride dargestellt. Die Paullon-Zimtsäureamid-Hybride zeigen bei in vitro-Untersuchungen an isolierten Erregern (Trypanosoma brucei rhodesiense Trypomastigoten und axenische Amastigoten von Leishmania donovani) antiparasitäre Aktivität mit Hemmkonzentrationen im mikromolaren Bereich. Allerdings erwiesen sich die Verbindungen bei Tests an THP-1-Zellen in ähnlichen Konzentrationen als toxisch für humane Zellen. Des Weiteren wurden ein Dihydrochalkon-Paullon-Hybrid und ein Paullon-Chalkon-Hybrid mit einer invertierten a,ß-ungesättigten Carbonylstruktur synthetisiert, um den Einfluss der Chalkonstruktur auf die Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu untersuchen. Zur Identifizierung des leishmaniellen Targets der Paullon-Chalkon-Hybride wurde ein Paullon-Chalkon-Hybrid mit einer freien Carboxylgruppe synthetisiert. Kooperationspartner konnten diese Verbindung über die freie Carboxylgruppe an einem festen Trägermaterial (Diaminodipropylamin¬derivatisierte Agarose) immobilisieren. Eine anschließende affinitätschromato¬graphische Trennung von Proteinen eines Leishmanien-Homogenats führte zur Isolierung eines bisher nicht identifizierten Proteins, das als Zielstruktur der hier bearbeiteten Wirkstoffklasse in Frage kommt.

A study of several paullone derivatives on Leishmania donovani revealed chalcone paullone hybrid molecules as new antileishmanial lead structures. In the course of this thesis cinnamamide paullone hybrids were synthesized as a modification of chalcone paullone hybrid molecules with the aim to improve antiprotozoal activity, toxicity profile and drug-like and physicochemical properties. In in vitro assays with isolated pathogens (Trypanosoma brucei rhodesiense trypomastigotes and Leishmania donovani axenic amastigotes) cinnamamide paullone hybrids show an antiparasitic activity with inhibitory concentrations in the micromolar range. However, testing with THP-1 cells demonstrated that the compounds are toxic to human cells in similar concentrations. Additionally, a dihydrochalcone paullone hybrid and a chalcone paullone hybrid with an inverted a,ß-unsaturated carbonyl structure were synthesized in order to examine the influence of the chalcone scaffold regarding the structure-activity relationships. With the intention to identify the leishmanial target of the chalcone paullone hybrids, a chalcone paullone hybrid with a free carboxyl group was prepared. Scientists of a collaborating research group immobilized this compound through its free carboxyl group on a resin (diaminodipropylamine derivatized cross-linked agarose). A subsequent protein separation of a Leishmania homogenate using affinity chromatography led to the isolation of a yet unidentified protein which can be considered as a target of the compound class presented here.

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Ryczak, Jasmin: Neue Paullone als Wirkstoffe gegen Leishmanien und Trypanosomen. 2012.

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