Proteinkinase-Inhibitoren mit neuartiger chemischer Grundstruktur

Determann, Renate

Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die Synthese und Charakterisiserung von drei verschiedenen Klassen von Proteinkinase-Inhibitoren. Dabei handelt es sich um die Anilinopyrimidine, Tetrabromisoindole und Mini-Indirubine. Ausgehend von der Substanzklasse der 2-Anilino-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one konnten durch strukturelle Modifizierung neuartige 2-Anilino-4-(benzimidazol-2-yl)pyrimidine synthetisiert werden. Diese Verbindungsklasse zeigte ein ähnliches Inhibitionsprofil. An tumorrelevanten Proteinkinasen wurden Aurora B, FAK, PLK1 und VEGF-R2 im niedrig mikromolaren Bereich gehemmt. Die 3ꞌ-Hydroxy-4ꞌ-methoxyphenylsubstituierte Verbindung dieser Substanzklasse erwies sich als der Vertreter mit der stärksten kinaseinhibitorischen Aktivität. Dementsprechend wurde diese Verbindung vom National Cancer Institute auf ihre antiproliferative Aktivität untersucht. Der mittlere GI50-Wert dieser Verbindung lag im niedrig mikromolaren Bereich, vergleichbar mit den mittleren GI50-Werten der etablierten Kinaseinhibitoren Sorafenib und Sunitinib. Die synthetisierten strukturverwandten Pyrido[2,3-d]pyrimidine zeigten nur schwache Kinaseinhibition. Da bei der Reaktion zur Darstellung theoretisch die Entstehung verschiedener Produkte möglich erschien, wurde die Struktur der Pyrido[2,3-d]¬pyrimidine eindeutig mittels zweidimensionaler NMR-Techniken und einer Röntgenstrukturanalyse abgesichert. Als potentielle CK2-Inhibitoren wurden die Tetrabromisoindole dargestellt und auf ihre kinaseinhibitorische Aktivität untersucht. Einzelne Vertreter der Tetrabrom-isoindole wurden auf ihre antiproliferative Aktivität beim National Cancer Institute an Tumorzelllinien untersucht. Untersuchungen zur Stabilität ergaben, dass die meisten Vertreter dieser Substanzklasse gelöst in DMSO bei Raumtemperatur für mindestens eine Woche unverändert bleiben. Die neuartige Verbindungsklasse der Mini-Indirubine wurde als dritte Serie potenzieller Proteinkinase-Inhibitoren synthetisiert. Diese Pyrrolo[3,4-g]indol-6,8(1H,7H)-dione und Dihydropyrrolo[3,4-g]indol-8(1H)-one lehnen sich strukturell an das literaturbekannte Indirubin an. In einem Assay an 15 Proteinkinasen wurde eine signifikante Hemmung von Vertretern der CLK- und DYRK-Familie durch einige der neu synthetisierten Mini-Indirubine ermittelt.

This thesis reports the syntheses and characterizations of three different classes of protein kinase inhibitors, namely anilinopyrimidines, tetrabromisoindoles and mini-indirubines. Based on 2-anilino-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ones a structurally modified class of new 2-anilino-4-(benzimidazol-2-yl)pyrimidines was developed. This class of structures showed a similar inhibition profile. In a screening against cancer-related protein kinases particularly Aurora B, FAK, PLK1 and VEGF-R2 were inhibited in the low micromolar range. The 3ꞌ-hydroxy-4ꞌ-methoxyphenyl-substituted compound turned out to be the most potent inhibitor in this series. Consequently this compound was tested at the National Cancer Institute for antiproliferative activity towards approximately 60 tumor cell lines. This compound showed an averaged GI50-value in the low micromolar range comparable to Sorafenib and Sunitinib. The structural-related pyrido[2,3-d]pyrimidines were prepared in this context, but showed only poor kinase inhibitory activity. Because different products are possible as result of the performed reactions, the structure of the pyrido[2,3-d]pyrimidines was unambiguously proven by two dimensional NMR-techniques and an X-ray structure analysis. The tetrabromoisoindoles were synthesized as potential CK2-inhibitors and tested in a screening against CK2 for inhibitory activity. Some compounds were tested in the in vitro cell line screening project of the National Cancer Institute for antiproliferative activity against approximately 60 tumor cell lines. Stability studies showed that most representatives of this compound class are stable for at least one week in DMSO solution at room temperature. The new compound class of the mini-indirubines was developed as the third class of potential protein kinase inhibitors. These pyrrolo[3,4-g]indol-6,8(1H,7H)-diones and dihydropyrrolo[3,4-g]indol-8(1H)-ones are structurally related to the established indirubine. In an assay towards 15 protein kinases some of the synthesized mini-indirubines exhibited significant inhibitory activities against CLKs and DYRKs.

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Determann, Renate: Proteinkinase-Inhibitoren mit neuartiger chemischer Grundstruktur. 2012.

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