Die Funktion der Kinase Bällchen und ihres Substrates Barrier-to-autointegration factor in den Stammzellen der Drosophila melanogaster Keimbahn

Herzig, Bettina

Die Proteinkinase Bällchen (BALL) und sein Substrat Barrier-to-autointegration factor (BAF) sind an dem Prozess beteiligt, welcher der Regulation zellulärer Differenzierung zugrunde liegt. Untersuchungen zur Funktion beider Proteine für den Erhalt von Keimbahn-Stammzellen (GSCs) in D. melanogaster zeigen, dass sowohl BALL als auch BAF für den Erhalt des undifferenzierten Zustands von GSCs notwendig sind. Diese Funktion konnte von einer generellen Notwendigkeit der beiden Proteine für die Proliferation differenzierender Zellen unterschieden werden. Mithilfe von genetischen und biochemischen Methoden wurde die funktionelle Wechselwirkung von BALL und BAF charakterisiert. BAF ist ein in vitro Substrat der BALL Kinase und beide Proteine agieren in einem gemeinsamen funktionellen Kontext. Durch Arbeiten in anderen Modellsystemen wurden sowohl BALL als auch BAF Orthologe mit einer Funktion für die Etablierung der Zellkernhülle und der dreidimensionalen Organisation von Chromatin beschrieben. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass BALL und BAF in D. melanogaster nicht essentiell für den Aufbau der Zellkernhülle sind. Die Untersuchungen von LEM-Domänen Proteinen, welche an der Strukturierung des Chromatins im Zellkern beteiligt sind, deuten auf eine Funktion von BALL für die Etablierung oder Aufrechterhaltung einer ‘nukleäre Architektur’. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Phosphorylierung von BAF durch BALL für den Erhalt undifferenzierter Stammzellen notwendig ist. Es wurden Hinweise auf eine Funktion von BAF gefunden, die unabhängig von der Phosphorylierung durch BALL ist. Mit BALL und BAF wurden zwei bislang unbekannte Faktoren für den Erhalt undifferenzierter Stammzellen identifiziert und die Etablierung einer ‘nukleäre Architektur’ von Chromatin als wahrscheinlicher Mechanismus in diesem Prozess beschrieben. Es wurden Hinweise erbracht, dass ein Gleichgewicht zwischen phosphoryliertem und nicht phosphoryliertem BAF-Protein von entscheidender Bedeutung sein könnte.

The aim of this study was to further our understanding on the molecular mechanisms underlying cellular differentiation. It could be shown here that the protein kinases Bällchen (BALL), as well as its substrate, the Barrier-to-Autointegration factor (BAF) protein, are involved in this process. Detailed functional analyses of both proteins for the maintenance of germline stem cells (GSCs) in Drosophila melanogaster (D. melanogaster) revealed that BALL and BAF are both essential to perpetuate the undifferentiated state of stem cells. This function is distinct from a general function of the two proteins for proliferation of differentiating cells. The functional interactions of BALL and BAF were further characterized using genetic and biochemical methodes. There is direct physical interaction between both proteins and BAF is an in vitro substrate of BALL. Both proteins interact in a common functional context. Work in other model systems connected the function of BALL and BAF orthologs to the establishment of the nuclear envelope and the three-dimensional organization of chromatin within the nucleus. Interestingly, my work showed that BALL and BAF are not essential for the formation of the nuclear envelope in D. melanogaster. However, analysis of so-called LEM domain proteins, which play a role in structuring chromatin within the nucleus, indicated that BALL is relevant to the establishment of such a ‘nuclear architecture’. In addition, my results provide evidence that BALL dependent phosphorylation of BAF is essential for the establishment or maintenance of undifferentiated stem cells. However I provide evidence for a a BALL-phosphorylation independent function of BAF in the same biological context. In summary, this study identified BALL and BAF as two yet unknown factors required for the maintenance of undifferentiated stem cells. The data suggests that the ‘nuclear architecture’ might play an important role in this process and suggests that balancing the level of phosphorylated versus non-phosphorylated BAF protein might be of crucial importance in the context of stem cell maintenance.

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Herzig, Bettina: Die Funktion der Kinase Bällchen und ihres Substrates Barrier-to-autointegration factor in den Stammzellen der Drosophila melanogaster Keimbahn. 2011.

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