The influence of novel poxvirus-based HIV 1 vaccine candidates on antigen presentation by dendritic cells

Rosenstock, Philip

HIV-1 Gag und Pol spezifische zytotoxische T Lymphozyten (ZTL) haben die Fähigkeit, die HIV-Replikation effizient unterdrücken. In einer klinischen Phase-I Studie wurde die Immunogenität des pockenvirus-basierten Impfstoffes NYVAC-C, kodierend für das künstliche Polyprotein Gag/Pol/Nef (GPN) sowie das HIV-Hüllprotein gp120, untersucht. Der Impfstoff induzierte geringe Gag- und Pol-spezifische T-Zell Antworten in den Studienteilnehmern. Deswegen wurde eine neue Generation von Immunogenen basierend auf GPN entwickelt, die verstärkte Gag-Expression und somit verbesserte Immunogenität induzieren sollten. Zur Verabreichung der Immunogene wurde das NYVAC-Vektorsystem verwendet. Zur Analyse der Vakzine-induzierten direct presentation intrazellulären Antigens wurden Dendritische Zellen (DC) mit den verschiedenen Varianten infiziert. Trotz unvollständiger DC-Maturation wurde die Präsentation des Gag-spezifischen GL9-Peptides festgestellt. Überraschenderweise induzierte das schwach exprimierte Ausgangsantigen GPN stärkere Peptidpräsentation als die besser exprimierten Immunogene der neuen Generation. Außerdem induzierte GPN die umfangreichste cross presentation extrazellulären Antigens. Die Immunogene der neuen Generation induzierten cross presentation in geringerem Umfang und nur unter Einsatz hoher Viruskonzentrationen. Cross presentation wurde hauptsächlich durch die Aufnahme infizierter Zellen ausgelöst. Da die Präsentation eines alternativen Gag-Peptids nicht festgestellt werden konnte wird angenommen, dass nicht jedes im Immunogen enthaltene Peptid auf APCs präsentiert werden kann. Obwohl das künstliche Polyprotein GPN die stärkste Antigenpräsentation auf APC hervorruft, erfordet eine effektive GPN-Vewendung in Impfstoffen eine Verstärkung der Expression ohne die Immunogenität des Proteins zu verringern.

Cytotoxic T lymphocytes (CTL) directed against the HI-viral proteins Gag and Pol have been shown to control HIV replication efficiently. In a clinical phase-I trial the immunogenicity of the vaccine NYVAC-C was analyzed. NYVAC-C, consisting of the poxviral NYVAC vector coding for an artificial polyprotein Gag/Pol/Nef (GPN) and the envelope protein, induced modest Gag- and Pol-specific CTL responses in the participants. Thus, a new generation of immunogens based on GPN was developed. Immunogen expression and therefore immunogenicity should be enhanced by introducing several modifications. Again, NYVAC was chosen as antigen delivery system. To analyze the direct presentation of intracellular antigens, dendritic cells (DC) were infected with the vaccine candidates. The immunogen derived GL9 peptide was efficiently presented on DC despite incomplete maturation. Surprisingly, the weakly expressed antigen GPN induced most extensive direct presentation, whereas high expression of the new generation immunogens did not boost direct presentation.Vaccine candidate infected cells were analyzed to induce GL9 cross presentation on DC. Although poorly expressed, GPN induced the most extensive CTL restimulation by GL9-cross presentation on DC. Antigen presentation of the new generation immunogens was induced remotely and demanded high NYVAC multiplicities. Cross presentation was mainly driven by vaccine infected HeLa cells whereas Gag-derived virus-like particles did not induce GL9 presentation. Presentation of the alternative SP9 peptide was not detectable, indicating that not every immunogen-encoded peptide can be presented on APC. Thus, for induction of Gag specific CTL responses, GPN appears to be appropriate. The immunogenicity in humans could be enhanced by more effective expression without affecting the immunogenic properties of GPN.

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Rosenstock, Philip: The influence of novel poxvirus-based HIV 1 vaccine candidates on antigen presentation by dendritic cells. 2012.

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