Modulators of functional neuronal plasticity: The Nogo-A signaling system and the APP family members

Delekate, Andrea

Neuronal networks undergo constant remodeling processes during learning. These processes involve functional and structural changes at synapses and represent cellular mechanisms for learning and memory. In the hippocampus high-frequency stimulation leads to synaptic strengthening defined as long-term potentiation (LTP), while low-frequency stimulation results in weakening of synapses known as long-term depression (LTD). In search for proteins stabilizing synaptic plasticity in the hippocampus I investigated Nogo-A, a myelin-associated inhibitor of axonal growth. I used different gain- and loss-of function approaches to target Nogo-A or its receptors to elucidate a role in LTP or LTD. The interference with Nogo-A signaling resulted in an increased LTP, while LTD was only affected by blocking the Nogo-66 receptor. Thus, I identified a novel role for Nogo-A and its receptors in restricting LTP and partly LTD processes. Furthermore, I identified the sphingosine-1 phosphate receptor 2 (S1P2) as receptor for the Nogo-A specific delta20 domain. Blocking different S1P receptors revealed a specific influence for S1P2 in restricting LTP leaving LTD unaffected, resembling the effect found by blocking Nogo-A function. The second topic of my thesis addressed a key protein implicated in Alzheimer’s disease (AD). The amyloid precursor protein (APP) gives rise to Amyloid-beta (Abeta) representing one hallmark of AD due to neurotoxic effects. Besides the pathogenic Abeta, APP must exert physiological functions in the healthy organism. Using gene-targeted animals to elucidate the functions of APP and one of its homologous proteins, APLP2, on synaptic plasticity, revealed an important synergistic role in LTP induction. Moreover, processing of APP by ADAM10, the key alpha-secretase producing the neurotrophic APPsalpha, is essential to allow LTP. Thus, I identified APP and APLP2 to be essential for LTP and that this function is mediated via the neurotrophic cleavage products of ADAM10.

Neuronale Netzwerke unterliegen einem ständigem Wandel, der mit funktionellen und strukturellen Veränderungen an Synapsen einhergeht und als zelluläre Basis von Lern- und Gedächtnisprozessen angesehen wird. Im Hippokampus führen hochfrequente Stimuli zu einer Verstärkung synaptischer Kontakte, der sogenannten Langzeitpotenzierung (LTP), wohingegen eine Abschwächung von Synapsen durch niedrigfrequente Stimulation erreicht und als Langzeitdepression (LTD) bezeichnet wird. Nogo-A, ein Myelin-assoziierter Inhibitor axonalem Wachstums, wurde auf eine stabilisierende Rolle in synaptischer Plastizität hin untersucht. Mittels verschiedener Gain- und Loss-of-function Ansätze ermittelte ich einen Einfluss von Nogo-A und seiner Rezeptoren auf LTP und LTD. Die Hemmung der Nogo-A Signalwege führte zu einem erhöhten LTP, während LTD nur durch Blockade des Nogo-66 Rezeptors beeinflusst war, so dass ich eine neue Rolle des Nogo-A Signalsystems in synaptischer Plastizität ermitteln konnte, die zu einer Einschränkung von LTP und teilweise LTD führt. Weiterhin identifizierte ich den Sphingosin-1 Phosphat-Rezeptor 2 (S1P2) als Rezeptor für die Nogo-delta20 Domäne. Im zweiten Teil meiner Arbeit untersuchte ich die physiologische Rolle des Amyloid-Vorläuferproteins APP, einem Schlüsselprotein der Alzheimer Erkrankung. Neben der Bildung des neurotoxischen Amyloid beta, muss APP eine physiologische Rolle im gesunden Organismus spielen. Hierfür untersuchte ich transgene Mäuse um einen möglichen Einfluss von APP und seinem homologen Protein, APLP2, auf synaptische Plastizität zu ermitteln und fand, dass beide Proteine eine synergistische Rolle in LTP spielen. Zudem ist die Prozessierung von APP durch ADAM10, der wichtigsten alpha-Sekretase, die das neurotrophe APPsalpha bildet, essentiell um LTP auszulösen. So dass ich APP und APLP2 als wichtige Proteine für die LTP Induktion identifizieren konnte, deren positive Eigenschaften durch die Spaltprodukte ADAM10’s hervorgerufen werden.

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Delekate, Andrea: Modulators of functional neuronal plasticity: The Nogo-A signaling system and the APP family members. 2011.

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