Furin-mediated proteolytic activation of Drosophila FGF homologue Branchless

Koledachkina, Tatyana

Fibroblast growth factors (FGFs) constitute a large family of highly conserved signaling molecules. They are essential both for embryonic development as well as for various biological and pathological processes during adulthood. Drosophila FGF Branchless (Bnl) demonstrates high similarity to mammalian FGFs and is involved in development of fly respiratory organ called tracheal system. However, Bnl protein is approximately 3 times longer than its mammalian homologues. I could show that Bnl protein undergoes proteolytic processing removing its N- and C-terminal regions, which liberates its functional FGF domain. According to my data, this cleavage is required for Bnl activation and is essential for correct development of embryonic tracheal system. Moreover, we identified Drosophila Furin1 protease as an enzyme responsible for Bnl processing. Though four conserved furin recognition motives were found in Bnl protein, however, only three of them contribute to Bnl processing in Drosophila cell culture. Strikingly, similar furin recognition site was found within N-terminal region of mammalian Bnl homologues from different species, suggesting that the observed furin-mediated FGF activation might be conserved in evolution.

Fibroblasten Wachstumsfaktoren (FGFs) bilden eine große Familie von konservierten Signalproteinen. FGFs sind sowohl für die embryonale Entwicklung essentiell als auch für verschiedene biologische und pathologische Prozesse im entwickeltem Organismus. Das Drosophila FGF Branchless (Bnl), das einen hohen Grad an Konservierung zu FGFs aus Säugetieren aufweist, ist für die Entwicklung des Atmungssystems der Taufliege, dem Tracheensystem, notwendig. Trotz der hohen Sequenzähnlichkeit ist das Bnl-Protein ungefähr dreimal so lang wie das homologe FGF aus Säugetieren. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit zeigen, dass die amino- und carboxyterminalen Domänen des Bnl-Proteins proteolytisch entfernt werden, wodurch die konservierte funktionale FGF-Domäne im Zentrum des Proteins freigesetzt wird. Ferner konnte gezeigt werden, dass diese Prozessierung das Bnl-Protein aktiviert und so essentiell für die normale Entwicklung des Tracheensystems ist. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Drosophila Furin1-Protease das Bnl-Protein prozessiert. Bnl enthält vier innerhalb der Drosophiliden konservierte Erkennungssequenzen für die Furin-Protease, von denen drei für die Prozessierung des Bnl-Proteins in Zellkulturzellen genutzt werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass auch die homologen FGFs aus Säugetieren eine Erkennungssequenz für die Furin-Proteasen enthalten, die wie in Bnl aminoterminal zu der FGF-Domäne lokalisiert ist. Dieses Ergebnis suggeriert, dass die für das Bnl-Protein gezeigte Aktivierung durch proteolytische Prozessierung möglicherweise evolutionär konserviert ist.

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Koledachkina, Tatyana: Furin-mediated proteolytic activation of Drosophila FGF homologue Branchless. 2010.

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