Endocrine toxicity of fluoroquinolones Investigations on their insulinotropic effect

Ghaly, Hany Adel Hanna

Fluoroquinolones, an important class of antibacterial agents, have been associated with disturbances of the glucose homeostasis, including life-threatening hypoglycemias. The hypoglycemias are due to an increased insulin secretion which is commonly explained by the ability of the fluoroquinolones to block the KATP channel activity of the pancreatic beta cells. However, in recent experiments we have found that i) fluoroquinolones enhance glucose-induced insulin secretion of perifused mouse islets but do not increase secretion in the presence of a basal glucose concentration ii) fluoroquinolones which strongly inhibit KATP channel activity in open cells are unable to significantly depolarize the plasma membrane potential of metabolically intact beta cells at the same concentration (100 µM). Supposing that an interference with mitochondrial energy metabolism was the reason for this discrepancy, the effect of gatifloxacin, ciprofloxacin and moxifloxacin on NAD(P)H- and FAD-autofluorescence, the mitochondrial membrane potential (Rhodamine 123-fluorescence), adenine nucleotide content and the cytosolic free Ca2+ concentration ([Ca2+]i) of isolated mouse pancreatic islets and beta cells were investigated in this thesis. Gatifloxacin is the fluoroquinolone which is the most associated with hypoglycemias, including several fatalities, ciprofloxacin is also implicated, while only mild to moderate hypoglycemias are reported for moxifloxacin. In the presence of a basal glucose concentration (5 mM) all three fluoroquinolones at 100 µM were unable to increase [Ca2+]i but did so at 500 µM, confirming the above-mentioned discrepancy. Also, they increased [Ca2+]i of islets from SUR1 KO mice which don’t have functional KATP channels. Thus, additional sites of action must exist. All three fluoroquinolones, most notably moxifloxacin, diminished the NAD(P)H increase and FAD decrease caused a glucose stimulus (20 mM). Also, moxifloxacin partially antagonized the mitochondrial hyperpolarization and diminished the ATP/ADP-ratio increase caused by 20 mM glucose. Apparently, fluoroquinolones interact with the mitochondrial energy metabolism of the pancreatic beta cells, thereby counteracting the consequences of their KATP channel-blocking effect.

Fluorchinolone, eine wichtige Antibiotikaklasse, lösen u.a. Hyper- und Hypoglykämien aus, wobei letztere lebensbedrohlich sein können. Den Hypoglykämien liegt eine gesteigerte Insulinsekretion zugrunde, die damit erklärt wird, daß die Fluorchinolone den KATP Kanal der pankreatischen beta-Zelle blockieren. Kürzlich haben wir jedoch gefunden, i) daß die Fluorchinolone zwar die Glucose-induzierte Insulinsekretion verstärken, nicht jedoch selbst eine Sekretion auslösen, wenn die Glucosekonzentration basal ist, ii) daß Fluorchinolone, die an offenen Zellpräparationen eine Hemmung des KATP Kanals bewirken, in metabolisch intakten Zellen nicht in der Lage waren, in der gleichen Konzentration (100 µM) die Plasmamembran zu depolarisieren. In der Annnahme, daß eine Beeinflussung des mitochondrialen Metabolismus diese Diskrepanzen erklären könnte, wurden in dieser Dissertation die Effekte von Gatifloxacin, Ciprofloxacin und Moxifloxacin auf folgende Parameter untersucht: NAD(P)H- und FAD-Autofluoreszenz, das mitochondriale Membranpotential (Rhodamin 123-Fluoreszenz), Adeninnucleotid-Gehalt und die cytosolische freie Ca2+ Konzentration ([Ca2+]i) von isolierten Pankreasinseln und beta-Zellen der Maus. Gatifloxacin ist das Fluorchinolon, das am häufigsten Hypoglykämien, auch tödliche, auslöste, Ciprofloxacin ist weniger effektiv und Moxifloxacin hat bisher nur milde Verläufe bewirkt. Bei einer basalen Glucosekonzentration (5 mM) waren alle drei Fluorchinolone (100 µM) unfähig, die [Ca2+]i zu erhöhen, konnten das aber bei 500 µM, was die o. a. Diskrepanzen mechanistisch bestätigt. Da auch die [Ca2+]i von Pankreasinseln aus SUR1 KO Mäusen erhöht wurde, die keinen funktionellen KATP Kanal haben, müssen zusätzliche Wirkorte existieren. Alle drei Fluorchinolone, am stärksten jedoch Moxifloxacin, verminderten den NAD(P)H-Anstieg und den FAD-Rückgang, der von einem Glucosestimulus (20 mM) bewirkt wurde. Zudem antagonisierte Moxifloxacin partiell die mitochondriale Hyperpolarisation und verminderte den Anstieg der ATP/ADP-Ratio, die durch 20 mM Glucose ausgelöst waren. Anscheinend beeinflussen die Fluorchinolone den mitochondrialen Energiestoffwechsel der pankreatischen beta-Zellen und wirken so den Konsequenzen ihres hemmenden Effekts auf den KATP Kanal entgegen.

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Ghaly, Hany Adel Hanna: Endocrine toxicity of fluoroquinolones Investigations on their insulinotropic effect. 2010.

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