Transcription factor Zbtb20 controls regional specification of mammalian archicortex

Rosenthal, Eva Helga

Combinatorial expression of sets of transcription factors (TFs) along the mammalian cortex controls its subdivision into functional areas. Unlike neocortex, only few recent data suggest genetic mechanisms controlling the regionalization of the archicortex. TF Emx2 plays a crucial role in patterning of the cortex. In this work, from a preselection of 10 genes from previously performed microarray screen, at least six genes were identified to reveal altered expression in Emx2 deficiency, placing them as putative players acting downstream of Emx2 in cortical arealization. Secondly, findings from performed functional analysis of the generated knockout mutant mice for TF Zbtb20 are presented, implicating that this factor, while being dispensable for prenatal development, exerts a genetic control for arealization of archicortex. The expression of Zbtb20 in cortical germinal neuroepithelium begins at E12.5, while later on becoming restricted exclusively to postmitotic neurons of hippocampus (Hi) proper, dentate gyrus (DG), and two transitory zones, subiculum (S) and retrosplenial cortex (Rsp). Analysis of Zbtb20-/- mice revealed altered cortical patterning at the border between neocortex and archicortex, a misspecification of the retrosplenial (neocortical) domain, decreased size of archicortical derivatives (S, Hi proper, DG), and a dramatic change in the molecular patterning of the hippocampal fields S, CA1, CA2, CA3. Dorsally located fields were ectopically expanded into their neighboring, more ventral fields. As Zbtb20 was observed to be expressed only after the accomplishment of early progenitor specification, the intrinsic area specification of cortical progenitors appeared unaltered. A second phenotype is the observed marked delay of the ossification in the Zbtb20-/- mutant mice. In Zbtb20 deficiency, the detected defect in growth of hippocampus and DG as well as in skeletal ossification most probably involves modulation of Wnt signaling. In conclusion, the presented results in this work place Zbtb20 as the first known so far TF with a role in postmitotic acquisition of areal identity of the archicortex and its subfields.

Die Expression von Transkriptionsfaktoren (TFs) in unterschiedlicher Kombination entlang der Säugergroßhirnrinde kontrolliert deren Aufteilung in Gebiete unterschiedlicher Funktion. Im Gegensatz zum Neocortex schlagen nur wenige neue Daten genetische Mechanismen zur Kontrolle der Regionalisierung des Archicortex vor. Der TF Emx2 spielt eine wichtige Rolle bei der Musterbildung des Cortex. In dieser Arbeit wurden von 10 ausgewählten Genen aus vorausgegangenem Microarray-Screen mindestens 6 Gene mit veränderter Expression in Abwesenheit von Emx2 nachgewiesen, was diese zu mutmaßlichen Akteuren bei der Arealisierung des Cortex "downstream" von Emx2 macht. Zum Zweiten werden die Befunde der durchgeführten Funktionsanalyse einer für den TF Zbtb20 generierten Knockout-Maus vorgestellt, die implizieren, dass dieser Faktor, während für die embryonale Entwicklung entbehrlich, eine genetische Kontrolle bei der kortikalen Arealisierung hat. Die Expression von Zbtb20 im germinalen Neuroepithel beginnt am E12.5 und ist später ausschließlich auf die postmitotischen Zellen des Hippocampus (Hi) proper, Gyrus dentatus (DG) und zwei Übergangszonen, Subiculum (S) und retrosplenialen Cortex (Rsp) beschränkt. Die Analyse von Zbtb20-/- Mäusen ergab eine veränderte Musterbildung an der Grenze zwischen Neo- und Archicortex, Fehlausprägung der retrosplenialen (neocorticalen) Domäne, Verkleinerung aller archicorticalen Derivate (S, Hi proper, DG) und eine dramatisch veränderte molekulare Musterbildung der hippocampalen Felder S, CA1, CA2, CA3. Dorsal gelegene Gebiete hatten sich ektopisch in benachbarte, ventralere Abschnitte erstreckt. Es wurde keine Änderung der intrinsischen Gebietsspezifikation der corticalen Vorläufer festgestellt, da Zbtb20 erst nach vollendeter Spezifikation der frühen Vorläuferzellen exprimiert wird. Ein zweiter beobachteter Phänotyp ist die stark verzögerte Ossifikation in Zbtb20-/- Mäusen. Fehlt Zbtb20, kommt es zur Modulation des Wnt Signalweges, was vermutlich eine der Ursachen für fehlerhafte Ossifikation bzw. Wachstum von Hippocampus und DG darstellt. Schließlich ermitteln die vorgestellten Daten Zbtb20 als den ersten bekannten TF mit einer Rolle beim postmitotischen Erwerb arealer Identität des Archicortex und seiner Teilgebiete.

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Rosenthal, Eva Helga: Transcription factor Zbtb20 controls regional specification of mammalian archicortex. 2010.

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