N´-Aroyl-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetohydrazide: Neue Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen

Schmidt, Stefanie

Ausgehend von N´-(1H-Indol-3-ylmethyliden)-2-phenylcyclopropancarbohydrazid und 2-(1H-Indol-3-yl)-N´-(4-nitrobenzoyl)-2-oxoacetohydrazid, die auf Basis eines virtuellen Screenings als schwach potente, selektive Inhibitoren der c-MET Kinase identifiziert wurden, erfolgte im Rahmen dieser Arbeit die Synthese und Charakterisierung potentieller Proteinkinase-Hemmstoffe zum Aufbau einer fokussierten Substanzbibliothek. Durch systematische Modifizierung der Ausgangsverbindungen konnten N´-Aroyl-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetohydrazide entwickelt werden, die neben einer moderat erhöhten inhibitorischen Aktivität gegenüber der c-MET Kinase eine vielversprechende Inhibition der Kinasen IGF-1R, VEGFR-2, SRC und TRK-B zeigten. Die Einführung großer, lipophiler Substituenten in Position 4 des Aroylrestes hatte eine deutliche Steigerung der kinaseinhibitorischen Aktivität zur Folge. Eine zum Teil submikromolare Aktivität gegenüber IGF-1R, VEGFR-2, SRC und TRK-B zeigten mittels Mikrowellen-unterstützter Suzuki-Kupplung dargestellte Biphenyl-Strukturen. Die kinaseinhibitorische Aktivität dieser Verbindungen konnte um mehr als zwei Größenordnungen gegenüber den Ausgangsverbindungen verbessert werden. In einem SRC-spezifischen zellulären Phosphorylierungsassay zeigten die Verbindungen hingegen keine Aktivität. Des Weiteren wurden ausgewählte Verbindungen zur Bestimmung ihrer antiproliferativen Aktivität beim National Cancer Institute an ca. 60 tumorrelevanten Zelllinien getestet. Dabei konnte eine selektive Hemmung einzelner Lungen- bzw. Ovarialkrebszelllinien festgestellt werden.

Within the scope of a virtual screening N´-(1H-indol-3-ylmethylidene)-2-phenylcyclopropanecarbohydrazide and 2-(1H-indol-3-yl)-N´-(4-nitrobenzoyl)-2-oxoacetohydrazide were identified as weak, but selective inhibitors of the c-MET kinase. In the course of this thesis potential kinase inhibitors related to these hit structures were synthesized and tested for their inhibitory activity to establish a focused library of structural diverse compounds. A structure modification campaign led to the discovery of N´-aroyl-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetohydrazides with slightly improved potency against the c-MET kinase. Moreover, a promising inhibitory activity against IGF-1R, VEGFR-2, SRC and TRK-B could be observed. The insertion of lipophilic substituents at the phenyl C-4 position caused a significant increase in inhibitory activity against IGF-1R, VEGFR-2, SRC and TRK-B. Most notably, biphenylic structures, which were prepared via microwave-promoted Suzuki-coupling reaction, demonstrated potent inhibition of IGF-1R, VEGFR-2, SRC and TRK-B with IC50-values in the submicromolar range. Thus, the inhibitory activity increased by two orders of magnitude compared to the hit structures. However, the compounds did not have effects in a SRC-specific cellular phosphorylation assay. Furthermore, selected compounds were tested at the National Cancer Institute for their antiproliferative activity towards approximate 60 cancer related cell lines. They exhibited a selective inhibition of particular lung- and ovarian cancer cell lines.

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Schmidt, Stefanie: N´-Aroyl-2-(1H-indol-3-yl)-2-oxoacetohydrazide: Neue Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen. 2010.

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