Neue Inhibitoren der Proteinkinasen PfGSK-3 und RET

Brandt, Wiebke

Ausgangspunkt dieser Arbeit war 3,6-Diamino-2-(4-chlorbenzoyl)-4-(2-iodphenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril, das mittels Hochdurchsatz-Screening als selektiver Inhibitor der plasmodialen GSK-3 identifiziert worden war. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Thieno[2,3-b]pyridine ausgehend von Thioxopyridinen und Tetrahydrochinolinen durch Alkylierung und nachfolgende Thorpe-Ziegler-Reaktion dargestellt und auf ihre biologische Aktivität an plasmodialer und humaner GSK-3 getestet. Einige Thienopyridin-2-carbonitrile zeigten eine hohe inhibitorische Aktivität an PfGSK-3, wiesen aber keine ausreichende PfGSK-3/GSK-3-Selektivität auf. Sie stellen daher keine potentiellen antiplasmodialen Wirkstoffe dar. In der Gruppe der 2-Aroylthienopyridine dagegen wurden selektive PfGSK-3-Inhibitoren identifiziert. 3,6-Diamino-2-(3-chlorbenzoyl)-4-(2-chlorphenyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitril zeigte die höchste inhibitorische Aktivität. Weitere Reaktionen führten zum 7-Amino-9-(2-chlorphenyl)-4-thioxo-3,4-dihydropyrido[3’,2’:4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-8-carbonitril, das keinen selektiven PfGSK-3-Inhibitor darstellt, mit einem IC50-Wert von 60 nM aber einen starken Hemmstoff der Säuger-GSK-3. Durch Alkylierung der Thioxopyridine und Thioxotetrahydrochinoline bzw. -naphthyridine entstanden Derivate, für die eine Hemmwirkung der isolierten RET-Kinase nachgewiesen wurde. Einige Vertreter zeigten zusätzlich eine Wachstumshemmung bestimmter Tumorzellen. Diese Verbindungen wurden auch auf ihre Selektivität für RET gegenüber ALK und ABL untersucht. 2-Amino-6-{[2-(4-chlorphenyl)-2-oxoethyl]sulfanyl}-4-(3-thienyl)pyridin-3,5-dicarbonitril zeichnete sich durch eine gute Hemmwirkung der isolierten RET mit einem IC50-Wert im nanomolaren Bereich aus. 2-[(2-Oxo-2-phenylethyl)sulfanyl]-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonitril verfügte über eine schwächere inhibitorische Aktivität an isolierter RET, zeigte jedoch eine ausgeprägtere Selektivität für RET gegenüber ALK und ABL.

In the course of a high-throughput screening campaign 3,6-diamino-2-(4-chlorobenzoyl)-4-(2-iodophenyl)thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile was identified as a selective PfGSK-3-inhibitor. In the context of this thesis new thieno[2,3-b]pyridines were synthesised based on thioxopyridines and -tetrahydroquinolines by alkylation and subsequent Thorpe-Ziegler-reaction and were tested for their biological behaviour on plasmodial and mammalian GSK-3. Several thienopyridine-2-carbonitriles inhibited PfGSK-3 with IC50-values in the nanomolar range. However, these compounds lacked the required PfGSK-3/GSK-3-selectivity and therefore appear not suitable as potential antimalarial agents. On the other hand selective PfGSK-3-inhibitors were identified in the class of 2-aroylthienopyridines including 3,6-diamino-2-(3-chlorobenzoyl)-4-(2-chlorophenyl)thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile, representing the derivative with the highest inhibitory activity. Further reactions result in 7-amino-9-(2-chlorophenyl)-4-thioxo-3,4-dihydropyrido[3’,2’:4,5]thieno[3,2-d]pyrimidine-8-carbonitrile. This compound represents a new potent inhibitor of mammalian GSK-3 showing an IC50-value of 60 nM, although not revealing selective inhibition of PfGSK-3. Compounds that were prepared via alkylation of thioxopyridines, thioxotetrahydroquinolines and -tetrahydronaphthyridines turned out to be inhibitors of isolated RET kinase. Selected members were tested for growth inhibition activity against selected cancer cells and for selectivity concerning the inhibition of RET compared to ALK and ABL. 2-Amino-6-{[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]sulfanyl}-4-(3-thienyl)pyridine-3,5-dicarbonitrile stood out due to remarkably inhibition of RET with an IC50-value in the nanomolar range. 2-[(2-oxo-2-phenylethyl)sulfanyl]-4-(3-thienyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carbonitrile exhibited lower inhibitory activity on isolated RET, but showed a higher selectivity for RET over ALK and ABL.

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Brandt, Wiebke: Neue Inhibitoren der Proteinkinasen PfGSK-3 und RET. 2009.

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