Molecular mechanisms regulating dendrite architecture of mature pyramidal neurons in the mouse hippocampus

Michaelsen, Kristin

Pyramidal neurons are highly complex cells. Their elaborate architecture depends on a tightly regulated balance between stability and plasticity, thereby allowing proper signal transduction and the refinement of neuronal networks due to experience. However, the underlying signaling mechanisms are only partly resolved. In the current study, I analyzed whether the ratio of the neurotrophin receptors TrkB and p75NTR modulates the morphology of mature pyramidal neurons in the mouse hippocampus. I focused in particular on the truncated kinase-lacking splice variant TrkB.T1. While the overexpression of p75NTR reduced dendritic complexity and spine density, TrkB had the opposite effect. Interestingly, the kinase-lacking receptor T1 induced both positive (spines) and negative (dendrites) morphological alterations. Remarkably, the changes in neuronal morphology were restored by the concomitant expression of T1 and p75NTR. The question, how external signals could be translated into morphological alterations was addressed in the second part of my work. I concentrated on the actin-binding protein profilin. In mammalian brains, two profilin isoforms (PFNI, PFNIIa) are expressed. RNAi-mediated knockdown of PFNIIa decreased the number of dendrites and spines. Notably, the concomitant expression of PFNI rescued the loss of spines, but not of dendrites. In order to further specify redundant and discrete functions of PFNI and PFNIIa, I investigated their role in p75NTR-mediated structural changes. The results indicate that PFNI and PFNIIa cooperate in preventing distinct aspects of the p75NTR-dependent morphological alterations: PFNI in spines and PFNIIa in dendrites. In summary, the results show that mature neurons use a tightly balanced expression of neurotrophin receptors to control their morphology. Remarkably, changes in dendrites and spines seem to be regulated independently by the use of different actin binding molecules.

Die komplexe Zellgestalt von Neuronen unterliegt einem Gleichgewicht zwischen Stabilität und Veränderung. Dies garantiert eine verlässliche Signaltransduktion und erlaubt zugleich strukturelle Anpassungsfähigkeit, die die erfahrungsabhängige Reorganisation von Nervennetzwerken ermöglicht. Der Einfluss der Expressionslevel von Neurotrophinrezeptoren (p75NTR und TrkB) auf die Morphologie von Pyramidenneuronen im Hippokampus der Maus war Gegenstand dieser Arbeit. Ein besonderer Fokus lag auf der verkürzten Kinase-defizienten Variante TrkB.T1. Während die Überexpression des p75NTR die Anzahl der Dendriten ebenso wie der dendritischen spines verminderte, rief TrkB einen gegenteiligen Effekt hervor. Die Überexpression von T1 jedoch induzierte sowohl negative (Dendriten) als auch in positive (spines) Veränderungen. Bei einer Coexpression von p75NTR und T1 hingegen blieb die neuronale Morphologie unbeeinflußt. Im Weiteren sollte die Rolle des Aktin-bindenden Proteins ProfilinIIa für die neuronale Morphologie untersucht werden. Zwei verschiedene Profiline sind im Säugergehirn bekannt (PFNI, PFNIIa). Hierbei ist besonders die Funktion der gehirnspezifischen Form PFNIIa unklar. RNAi-induzierte Hemmung der PFNIIa Genexpression führte zu einem Verlust von Dendriten und spines. Einer Verminderung der spine-Anzahl konnte durch die gleichzeitige Überexpression von PFNI entgegengewirkt werden, nicht jedoch dem Verlust von Dendriten. Eine genauere Untersuchung der spezifischen Funktionen von PFNI und PFNIIa erfolgte am Beispiel p75NTR-vermittelter struktureller Veränderungen. Die Überexpression von PFNI konnte hier die Verminderung der spine-Anzahl verhindern, PFNIIa den Verlust von Dendriten. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Feinabstimmung der Expression von Neurotrophinrezeptoren eine Modulation der neuronalen Morphologie ermöglicht. Zugleich scheint es, dass verschiedene Aktin-bindende Proteine eine unabhängige Beeinflussung von Dendriten und spines erlauben.

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Michaelsen, Kristin: Molecular mechanisms regulating dendrite architecture of mature pyramidal neurons in the mouse hippocampus. 2009.

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