Systemische Gentherapie rheumatoider Arthritis in der Maus durch RNA-Interferenz-abhängige Inhibierung des inflammatorischen Signalmediators TAK1

Seiffart, Virginia

Die rheumatoide Arthritis ist eine chronische Autoimmunerkrankung in deren Verlauf es zu es zu der Entzündung und Degradation mehrerer Gelenke kommt. Die Krankheit betrifft 1% der Bevölkerung und ist durch Invalidität und erhöhter Mortalität gekennzeichnet. Limitierungen derzeitiger Therapien, wie z.B. den TNF-alpha Blockern, machen die Suche nach neuen Therapiestrategien zu einem wichtigen Ziel in der Rheumaforschung. TAK1 (TGF-beta aktivierte Kinase 1) ist eine MAP3K, die die neben TGF-beta und BMP vermittelten Differenzierungsprozessen auch mit den inflammatorischen IL-1-, TNF-alpha- und Toll-like-Rezeptor vermittelten Signalwegen interferiert. Aktuelle Studien zeigen, dass TAK1 ein Schlüsselmolekül bei der Regulation von inflammatorischen Prozessen ist. In dieser Arbeit wurde davon ausgegangen, dass eine systemische anti-TAK1 Strategie einen neuen Weg für die therapeutische Behandlung der rheumatoiden Arthritis darstellen könnte. In dieser Doktorarbeit wurde erstmals der therapeutische Effekt einer systemischen siRNA vermittelten Inhibition von TAK1 in vivo in einem experimentellen und kurativen Modell der Kollagen-induzierten Arthritis in DBA/1-Mäusen untersucht. Dabei zeigte sich eine sehr gute therapeutische Wirkung der anti-TAK1 Strategie, die mit stark verminderten Pfotenschwellungen und Arthritiswerten einherging. Im Verlauf der Studien konnte außerdem gezeigt werden, dass der therapeutische Effekt maßgeblich auf die verminderte Sekretion der pro-inflammatorischen Zytokine IFN-gamma IL-6 und TNF-alpha und der verstärkten Produktion des anti-inflammatorischen Zytokins IL-10 zurückzuführen ist. Als maßgebliche Produzenten dieser Zytokine und Effektoren der anti-TAK1 Behandlung stellten sich nicht wie erwartet Makrophagen, sondern interessanterweise zytotoxische T-Zellen und T-Helferzellen der Milz und der Lymphknoten heraus. Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmalig, dass über Signalmediatoren wie TAK1 die Möglichkeit besteht eine effiziente anti-inflammatorische Strategie zu entwickeln. Durch eine wichtige Rolle von TAK1 in Differenzierungsprozessen und der Gewebedegradation könnte die anti-TAK1 Strategie ebenfalls auf der Ebene der Gewebedegradation und –regeneration vorteilhaft sein. TAK1 bietet demnach ein potentielles neues Ziel in der Behandlung von rheumatoider Arthritis.

Rheumatoid Arthritis is a chronic autoimmune disease characterized by articular inflammation that results in progressive degradation of cartilage and bone. It affects almost 1% of the world population and, up to now, therapeutic treatments do not entirely cure the disease calling for additional and novel therapies. TAK1 (TGF-beta activated kinase 1) is a MAP3K, that mediates IL-1, TNF-alpha and Toll-like receptor signaling in addition to the TGF-beta/BMP pathways. Therefore, TAK1 plays a crucial role not only in adaptive and innate immune responses, but also in inflammation. Therefore, the hypothesis was investigated that a systemic anti-TAK1 strategy might result in a novel modality for a rheumatoid arthritis therapy. The therapeutic effect of a systemic anti-TAK1 siRNA was assessed in an experimental and curative DBA/1 mouse model of collagen-induced rheumatoid arthritis. After intravenous injection in vivo, both incidence and severity of collagen-induced arthritis were significantly reduced at macroscopic levels in the group of mice treated with anti-TAK1 siRNA. This therapeutic effect was associated with a decreased secretion of pro-inflammatory cytokines IL-6, INF-gamma and TNF-alpha as well as the induction of the anti-inflammatory cytokine IL-10. Interestingly it turns out that cytotoxic T-cells as well as T-helper cells from draining lymph nodes and spleen are the main producers of these cytokines and not macrophages, as hypothesized. In conclusion, this study demonstrates that targeting of signaling molecules like TAK1 is a suitable approach for anti-inflammatory strategies. Since TAK1 also plays an important role in catabolic events, the anti-TAK1 strategy might also be beneficial for tissue regeneration and for the inhibition of tissue degradation, as well. TAK1 is, therefore, a potential new therapeutic target for the treatment of rheumatoid arthritis.

Vorschau

Zitieren

Zitierform:

Seiffart, Virginia: Systemische Gentherapie rheumatoider Arthritis in der Maus durch RNA-Interferenz-abhängige Inhibierung des inflammatorischen Signalmediators TAK1. 2009.

Zugriffsstatistik

Gesamt:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:
12 Monate:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:

Details anzeigen

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:
Alle Rechte vorbehalten

Export