Neue d-anellierte 1-Benzazepinone und deren azaanaloge Verbindungen als Multikinase-Inhibitoren: Synthese und biologische Aktivität

Egert-Schmidt, Anne-Marie Louise

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neuartige d-anellierte 1-Benzazepinone und die entsprechenden azaanalogen Verbindungen ausgehend von Enaminonen synthetisiert und ihre kinaseinhibitorische und antiproliferative Aktivität untersucht. Die Substanzklasse der 2-Anilino-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one wurde um die 11- und 10-Azaderivate sowie um die 9-methoxysubstituierten Verbindungen erweitert. Die Einführung des 9-Methoxysubstituenten führte zu einer deutlichen Steigerung der kinaseinhibitorischen Wirkung. Vor allem VEGF-R2, Aurora B, PLK-1, FAK und SRC wurden im mikro- bis nanomolaren Bereich gehemmt. Die 4'-piperidinylpropoxysubstituierte Verbindung zeigte ebenfalls eine gesteigerte Inhibition der genannten Kinasen. Einzelne Anilinopyrimidine wiesen Aktivität in einem zellulären VEGF-R2-Autophosphorylierungs-Assay an humanen Endothelzellen sowie in einem Sphäroid-basierten zellulären Angiogenese-Assay auf. Dieser Verbindungstyp zeigte antiproliferative Aktivität im Tumorzelllinien-Screening des National Cancer Institute, wobei Nierenkrebszelllinien im niedrig mikro- bis submikromolaren Konzentrationsbereich gehemmt wurden. Desweiteren wurden Strukturmodifikationen an anellierten Pyrazolen untersucht. Während 1-Phenyl-4,6-dihydropyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-5(1H)-one eine ausgeprägte antiproliferative Aktivität gegenüber Zelllinien des National Cancer Institute zeigten, waren die azaanalogen Verbindungen kaum aktiv. Dagegen erwies sich 1-(3,5-Dichlorphenyl)-8-methoxy-4,6-dihydropyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-5(1H)-on als stark antiproliferativ mit GI50-Werten im nanomolaren Bereich. Außerdem wurden pyrimidopyrido-, benzimidazopyrimido-, pyrazolopyrimido- und triazolopyrimido-anellierte Benzazepinone und deren Azaanaloga dargestellt und auf ihre kinaseinhibitorische Aktivität untersucht. Durch Anwendung zweidimensionaler NMR-Methoden (HSQC, HMBC) gelang dabei die Unterscheidung zwischen verschiedenen möglichen Strukturisomeren.

The thesis reports the synthesis of novel d-annulated 1-benzazepinones and azaanalogues thereof from enaminones and their kinase inhibitory and antiproliferative activity. The class of 2-anilino-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ones was enlarged by the 11- and 10-azaderivatives as well as the 9-methoxy-substituted compounds. The insertion of a 9-methoxy substituent caused a significant increase in kinase inhibitory activity. Particularly VEGF-R2, Aurora B, PLK-1, FAK and SRC were inhibited in the micromolar to nanomolar range. The 4'-piperidinylpropoxy-substituted compound also showed increased inhibition of the kinases mentioned. Some anilinopyrimidines showed activity in a cellular VEGF-R2-specific autophosphorylation assay in human umbilical vein endothelium cells and in a spheroid-based cellular angiogenesis assay. This compound class also showed antiproliferative activity at the National Cancer Institute, especially towards renal cancer cell lines with GI50-values in the micromolar to nanomolar range. Furthermore structural modifications of annulated pyrazoles were examined. Whereas 1-phenyl-4,6-dihydropyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-5(1H)-ones showed a distinct antiproliferative activity towards cell lines of the National Cancer Institute, the azaanalogue compounds were hardly active at all. In contrast the 1-(3,5-dichlorophenyl)-8-methoxy-4,6-dihydropyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-5(1H)-one turned out to be highly antiproliferative effective with GI50-values in the nanomolar range. In addition, pyrimidopyrido-, benzimidazopyrimido-, pyrazolopyrimido- and triazolopyrimido-annulated benzazepinones and azaanalogues thereof were synthesised and their kinase inhibitory activity was determined. The application of two-dimensional NMR-techniques (HSQC, HMBC) allowed to differentiate between possible structural isomers.

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Egert-Schmidt, Anne-Marie Louise: Neue d-anellierte 1-Benzazepinone und deren azaanaloge Verbindungen als Multikinase-Inhibitoren: Synthese und biologische Aktivität. 2009.

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