Untersuchungen zur Bedeutung von p42POP als Modulator der zellulären Genexpression

Siemon, Maren

Das ubiquitär exprimierte Protein „partner of profilin“ (p42POP) wurde ursprünglich als Profilin-Ligand identifiziert und aufgrund struktureller Homologien der DNA-Bindungsdomäne als Mitglied der Familie der Myb-verwandten Transkriptionsfaktoren beschrieben. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung der zellulären Bedeutung von p42POP als transkriptioneller Regulator. Dafür wurde zum einen nach neuen Liganden mittels "Yeast-Two-Hybrid"-Analysen gesucht, zum anderen wurde die DNA-Bindung von p42POP sowie sein Einfluss auf zelluläre Transkriptionsereignisse analysiert. Hierbei konnte erstmals gezeigt werden, dass p42POP in vivo an Gen-regulatorische Elemente bindet. Die p42POP-spezifische Assoziation an verschiedene humane Promotoren weist dabei auf die mögliche Einbindung von p42POP in regulative Netzwerke hin. Kontrolliert wird die transkriptionelle Aktivität von p42POP vermutlich über komplexe Regulationsmechanismen, auf die identifizierten Liganden verschiedene Hinweise liefern. Aus den Genexpressionsanalysen lässt sich ableiten, dass p42POP möglicherweise auch in die Regulation des myogenen Differenzierungsprozesses involviert ist. Insgesamt wurden 13 mit der Muskeldifferenzierung in Zusammenhang stehende Zielgene identifiziert, deren Expression durch p42POP moduliert wird. Außerdem scheint p42POP in das myogene Expressionsmuster einzugreifen. Die Manipulation des p42POP-Spiegels durch siRNA-vermittelten „knock down“ führte in C2C12-Zellen zu einem zeitlich vorgezogenen Expressionsanstieg myogener Marker, was auf eine verfrühte Induktion des Differenzierungsprozesses selbst hindeutet. Derzeitig erscheint es allerdings sowohl denkbar, dass p42POP als Repressor differenzierungsinduzierender Gene als auch als Aktivator proliferationsfördernder Gene agiert. Aufgrund der Daten sind beide Szenarien insofern denkbar, als dass p42POP regulativ in die Entscheidung zwischen Proliferation und Differenzierung myogener Zellen eingebunden sein könnte.

The protein "partner of profilin" (p42POP) was originally identified as a ligand of profilin 1. Based on structural homologies of the DNA binding domain it is described as a member of the family of myb transcription factors. The intention of this work was the characterization of the cellular role of p42POP as transcriptional regulator. By using the yeast-two hybrid analysis new ligands of p42POP were identified. In parallel to the identification of specific ligands, the DNA binding of p42POP and it's putative role in cellular transcription were analyzed. Herewith the in vivo-binding of p42POP to gene regulatory elements was demonstrated for the first time. In addition, the specific association of p42POP to several human promoters shows it's involvement in regulatory networks. Probably complex regulatory mechanisms exist to control p42POP's transcriptional activity and the newly identified ligands point at what these regulatory mechanisms might be. Based on the results of the gene expression analysis it is conceivable that p42POP is involved in the regulation of the myogenic differentiation. In total 13 genes were identified which are connected to this process and whose expression was affected by p42POP. The reduction of p42POP protein levels by siRNA mediated knock down in C2C12 cells resulted in an untimely induction of the myogenic differentiation process itself. Currently it seems to be possible that p42POP is a repressor of genes which induce cell differentiation as well as that p42POP is an activator of genes which promote cell proliferation. Both scenarios are imaginable, because p42POP might be regulatively involved in the decision between proliferation and differentiation of myogenic cells.

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Siemon, Maren: Untersuchungen zur Bedeutung von p42POP als Modulator der zellulären Genexpression. 2009.

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