Konzeption und Entwicklung eines Mausmodells zur Präeklampsie mit Variation und Blockierung der Ligand/ sFlt-1 Interaktion

Bergmann, Astrid

Präeklampsie (PE) ist eine Erkrankung die im letzten Trimester der Schwangerschaft auftritt und durch Schlüsselsymptome wie Hypertension und Proteinurie charakterisiert ist, wahrscheinlich als Folge eines dysfunktionalen Endothels. Ein Effekt der in vielen PE-Fällen beobachtet wird ist der starke Anstieg eines löslichen Rezeptors in der Zirkulation, dem sFlt-1/ sVEGFR-1. Im Gegensatz zur transmembranen Form fehlt der löslichen Variante die intrazelluläre Kinasedomäne, die für eine Signaltransduktion erforderlich ist. Folglich erreicht sFlt-1 die maternale Zirkulation und kann so den korrespondierenden Liganden mit hoher Affinität binden. Gleichzeitig wird so die Bioverfügbarkeit der Liganden VEGF-A und PlGF vermindert, sowohl in der Zirkulation als auch in endogenen parakrinen und autokrinen Zyklen. Als Folge kann ein Multiorganschaden auftreten, wie eine Nierenschädigung aufgrund einer gestörten Filtrationsbarriere, oder Ödeme in Leber und Hirn. Um den in PE auftretenden Überschuss an zirkulierendem sFlt-1 zu simulieren wurde ein Mausmodell mit adenoviraler sFlt-1 Überexpression entwickelt. Dafür wurde AdsFlt-1 adulten Balb/c Mäusen i.v. injiziert, und das Experiment nach 10d ausgewertet. Untersuchungen behandelter vs unbehandelter Tiere bestätigten einen starken Anstieg des sFlt-1 in Leberlysaten, und histologische Schnitte demonstrierten die Schädigung der Filtrationsbarriere im renalen Glomerulum. Des Weiteren wurde ein starker Anstieg des Albumins im 24h-Harn behandelter Tiere nachgewiesen. Die Analyse zirkulierender sFlt-1 Spiegel vor Adenovirusinjektion und 10d später zeigte ebenfalls einen signifikanten Anstieg. Der Einsatz von Telemetrie eröffnete gleichfalls eine deutliche Steigerung des Blutdrucks in behandelten Tieren. Die durch adenovirale sFlt-1 Überexpression induzierten Effekte konnten durch adenovirale Co-Expression des verwandten Liganden VEGF-A nahezu neutralisiert werden.

Preeclampsia (PE) appears during the third trimester of pregnancy and is characterized by crucial symptoms like hypertension and proteinuria, probably as a consequence of a dysfunctional endothelium. One effect observed in most cases of PE is the strong increase of a soluble receptor molecule, sFlt-1/ sVEGFR-1 in the maternal circulation. In contrast to the transmembrane form, the soluble form lacks the intracellular kinase domain required for signalling. Hence sFlt-1 reaches the maternal circulation and can bind corresponding ligands with high affinity. It decreases thereby the bioavailability of the ligands VEGF- A and PlGF not only in the circulation but also in endogen autocrine and paracrine loops. That can cause multiorgan disease, like kidney damage due to a disrupted filtration barriere, or edema in liver and brain. A mouse model for simulation of excess sFlt-1 in the circulation, like observed in PE, was developed, using adenoviral overexpression. Therefore AdsFlt-1 was injected intravenously in adult female Balb/c mice and the experiment analyzed 10 days after. Investigations of treated vs untreated animals confirmed a strong increase of sFlt-1 in liver lysates, and histological sections demonstrated renal damage like a collapsed filtration barriere intraluminal (endothelial) as well as extraluminal (podocyte layer). As a consequence a strong albumin increase could be shown in 24h-urine samples of treated mice. Analysis of circulating sFlt-1 levels before injection of adenoviruses and 10 days after indicated also a significant rise in plasma sFlt-1 levels. Using telemetric blood pressure measurements an obvious pressure increase could be confirmed and therefore the PE-like impact of sFlt-1 overexpression in mice. The effects induced by sFlt-1 overexpression were nearly rescued by adenoviral co-expression of the cognate ligand VEGF-A.

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Bergmann, Astrid: Konzeption und Entwicklung eines Mausmodells zur Präeklampsie mit Variation und Blockierung der Ligand/ sFlt-1 Interaktion. 2008.

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