Vertical integration, global and modular analysis of molecular interaction networks of Escherichia coli

Pagadala Santhanam, Bharani Kumar

Phenotypische Eigenschaften von Zellen entstehen häufig aus Wechselwirkungen zwischen Genen, Proteinen und Metaboliten. Für ein ganzheitliches Verstehen von Zellprozessen und ihrer Regulation ist es notwendig, die molekularen Netzwerke vertikal in ein Interactom zu integrieren und seine globale Struktur zu verstehen. In dieser Arbeit wurde ein integriertes molekulares Netzwerk (IMN) von Escherichia coli modelliert, dass aus den metabolischen Reaktionen, Metabolit-Protein-Wechselwirkungen (MPI) und den transkriptional-regulatorischen Elementen bestand. Drei grundsätzliche Aspekte von Zellprozessen wurden untersucht: (i) Feedback-Regulierung der Genexpression, (ii) Netzwerkmotive und (iii) globale Organisation. Diese Arbeit lieferte faszinierende Ergebnisse: Es konnte aufgezeigt werden, dass die Feedback-Regulierung der Genexpression in E. coli durch MPIs vermittelt wird und 69 solcher Feedback-Schleifen (FBLs) identifiziert werden konnten. Motiv-Untersuchungen identifizierten die FBLs als ein bedeutendes Muster und entdeckten 12 andere Drei-Knoten-Motive, die fünf zerlegbare Motive umfassen. Konnektivitätsanalysen zeigten die Existenz der Bow-tie-Struktur auf und Motivanalyse der Bow-tie-Komponenten offenbarte, dass 77 % davon das GSC (giant strong component) bilden, welches das Rückgrat des Bow-tie darstellt. Weiterhin wurden Cluster- und Modularanalysen im integrierten-molekularen Netwerk von E. coli durchgeführt, die auf diversen Sammlungen von Daten beruhten, die metabolische Reaktionen, Metabolit-Protein-Wechselwirkungen und transkriptionelle Regulierung beinhalteten. Modularität wurde als Parameter einer geeigneten, schnellen und robusten Methode zur Clusterung solcher heterogenen molekularen Schaltung von Wechselwirkungen genutzt. Diese Arbeit zeigte, dass die Clusterung dieses komplexen Netzwerkes Gene bekannter ähnlicher Funktion in wohl-definierten physiologisch verwandten Modulen signifikant gruppierte. Die Identifizierung von Netzwerk-Motiven und die Korrelation dieser mit Modulen hochverzweigter Knoten mag ihre potentielle funktionelle Rolle definieren. Zu diesem Zweck wurden zwölf hochsignifikante 3-Knoten-Motive, von denen vier zusammengesetzte Netzwerkmotive multiple Typen von Interaktionen darstellen, entdeckt und analysiert. Verteilungsanalyse dieser Motive innerhalb und zwischen verschiedenen funktionellen Modulen unterstützte die Tatsache, dass diese Motive Grundmuster der Regulation und Organisation von Genen in Modulen darstellen. Diese These illustriert das Potential der Datenintegrierung molekularer Netzwerke zur Entdeckung von Feedback-Interaktionen in regulatorischen Netzwerken und seiner globalen Analyse zur besseren Erkenntnis zellulärer Prozesse und ihrer Regulierung. Darüberhinaus zeigt diese Arbeit einen Grundrahmen für die Entdeckung funktioneller Module und ihrer Wechselwirkungen mit verschiedenen Motiven in einem integrierten System von E. coli auf.

Phenotypical characteristics of cells often arise from interactions between genes, proteins and metabolites. For a complete understanding of cellular processes and their regulations it is necessary to vertically integrate the molecular networks into an interactome and understand its global structure. In this thesis,, an integrated molecular network (IMN) of Escherichia coli was reconstructed which comprises metabolic reactions, metabolite-protein interactions (MPI) and transcriptional regulation data. Three fundamental aspects of cellular processes were studied: (i) feedback regulation of gene expression, (ii) network motifs and (iii) global organization. Intriguingly, this work found that feedback regulation of gene expression in E. coli is mediated by MPIs and 69 such feedback loops (FBLs) were identified. Motif studies identified the FBL as a significant pattern and detected 12 other three-node motifs comprising five composite motifs. Connectivity analysis discovered the existence of bow-tie architecture and motif analysis in the bow-tie components revealed that 77% of them interconnect to form the giant strong component which is the backbone of the bow-tie. Further in this work, cluster and modular analyses were performed on the integrated molecular network of E. coli constructed from diverse collection of datasets involving metabolic reactions, metabolite protein interactions and transcriptional regulation. Modularity was used as the parameter of an appropriate, fast and robust method for clustering such a heterogeneous molecular circuitry of interactions. This work revealed that clustering this complex network significantly grouped together genes of known similar function in well-defined physiologically related modules. Identification of network motifs and correlating them with the modules of highly connected nodes may define their potential functional role. To this end, twelve highly significant three-node network motifs among which four are composite network motifs comprising multiple types of interactions were detected and analyzed. Distribution analysis of these motifs within and between the various functional modules supported the fact that these motifs represent basic patterns of regulation and organization of genes into modules. This thesis illustrates the potential of data integration of molecular networks to detect the feedback interactions in regulatory networks and its global analysis for better understanding cellular processes and their regulation. Moreover this work also presents a basic framework for detecting functional modules and their interaction with various motifs in an integrated E.coli system.

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Pagadala Santhanam, Bharani Kumar: Vertical integration, global and modular analysis of molecular interaction networks of Escherichia coli. 2007.

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