Untersuchungen zum Mechanismus und zur Struktur-Wirkungs-Beziehung der hypoglykämischen Wirkung von Fluorchinolonen

Kriete, Christine Gunda

Fluorchinolone sind antimikrobielle Chemotherapeutika, die mit Störungen der Glucose-Homöostase, insbesondere Hypoglykämien, assoziiert werden. Gemäß der aktuellen Datenlage wird eine gesteigerte Insulinsekretion und die damit korrelierende Inaktivierung des ATP-sensitiven K+-Kanals pankreatischer B-Zellen als ursächlicher Mechanismus angesehen. Ein solcher Wirkungsmechanismus müsste allerdings regelhaft zu einer gesteigerten Sekretionsrate des Hormons Insulin und implizit zu einer weitaus höheren Inzidenz für derartige Störungen führen. Um eine Erklärung für die divergenten Effekte zu finden, wurden die freie zytosolische Calcium-Konzentration als unmittelbarer Parameter der Insulinsekretion und das Membranpotential isolierter B-Zellen des Pankreas analysiert. Aufgrund der endogenen Fluoreszenzeigenschaften der Fluorchinolone, wurde ein Korrekturverfahren entwickelt, das die Dissoziation der intrinsischen Fluoreszenzemission von der Calcium-abhängigen Fura-2-Fluoreszenzemission ermöglichte. Untersucht wurden die Struktur-Analoga Lomefloxacin und Norfloxacin sowie Gatifloxacin und Moxifloxacin bzw. Ciprofloxacin. Korrelationen zwischen dem Substitutionsprofil und den betazytotropen bzw. insulinotropen Effekten wurden durch die Analyse congenerer N1-fluorphenylierten Fluorchinolone, i.e. C1, C2, Sarafloxacin (C3) und C4, verifiziert. Die Frage, ob die Effekte als indirekte Konsequenz der Inhibierung des KATP-Kanals aufzufassen sind, wurde in dem K(ATP)-Kanal-defizienten SUR1-k.o.-Mausmodell näher untersucht. Zusätzlich wurden das elektrostatische Potential und die Molekülgeometrie der Testsubstanzen semiempirisch berechnet und der Konformationsraum analysiert. Zusammenfassend lässt sich folgern, dass prinzipiell alle analysierten Fluorchinolone eine Depolarisation pankreatischer B-Zellen induzieren und zu einer Steigerung der freien zytosolischen Calcium-Konzentration führen. Insofern könnte die Auslösung hypoglykämischer Ereignisse tatsächlich auf eine Inhibierung des ATP-sensitiven K-Kanals zurückgeführt werden. Bei genauer Betrachtung ergeben sich jedoch Diskrepanzen, so dass noch nicht identifizierte Mechanismen anzunehmen sind, mit denen Fluorchinolone pankreatische B-Zellen in ihrer Aktivität beeinflussen.

Fluoroquinolones are antimicrobial chemotherapeutics that are associated with disturbances of glucose homeostasis and especially with hypoglycemia. Available data suggest a mechanism of increased insulin secretion and a correlated deactivation of the ATP sensitive K+ channel of pancreatic B cells. Such a mechanism, however, would cause an increased secretion rate of the hormone insulin and would implicitly result in significantly elevated hypoglycemia incidence rates. In order to explain these diverging effects this study analysed the free cytosolic calcium concentration as an immediate parameter of insulin secretion as well as the membrane potential of isolated, pancreatic B cells. Based on the endogenous fluorescence properties of fluoroquinolone compounds a corrective method was developed that allowed for the dissociation of the intrinsic fluorescence emission from the calcium dependent fura-2 fluorescence emission. Examined were the structural analogues lomefloxacin and norfloxacin as well as gatifloxacin and moxifloxacin and/or ciprofloxacin. Possible correlations between the substitution profile and the beta-cytrotropic and/or insulinotropic properties were verified through analysis of congeneric N1 fluorophenylated fluoroquinolones, i. e. C1, C2, sarafloxacin (C3) and C4. The question if the effects are an indirect result of the inhibition of the K(ATP) channel was examined more closely on the K(ATP) deficient SUR1 (KO) mouse model. In addition, the electrostatic potential and the molecular geometry of the test substances was determined semi-empirically and the conformation space was analysed. From the results it can be concluded that all analysed fluoroquinolones induce the depolarisation of pancreatic B cells and cause an increase of the free cytosolic calcium concentration. Insofar the triggering of hypoglycemic events may indeed be attributed to the inhibition of the K(ATP) channel. However, additional studies are needed in order to investigate additional, not yet identified mechanisms of how fluoroquinolones influence the activity of pancreatic B cells.

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Kriete, Christine Gunda: Untersuchungen zum Mechanismus und zur Struktur-Wirkungs-Beziehung der hypoglykämischen Wirkung von Fluorchinolonen. 2007.

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