Design und Synthese neuartiger GSK-3-Inhibitoren: Wirkstoffe zur Protektion und Proliferationsstimulation pankreatischer beta-Zellen

Stukenbrock, Hendrik

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neuartige ATP-kompetetive GSK-3-Inhibitoren vom Paullon-Typ dargestellt. Die aus einem rationalen Drug-Design-Prozess gewonnenen Erkenntnisse über sinnvolle, die Aktivität steigernde Derivatisierungen wurden in der nachfolgenden Planung der Synthesestrategien berücksichtigt. Verschiedene Substitutionsmuster und Derivatisierungen am heterozyklischen Grundgerüst der Paullone wurden chemisch erschlossen. Insbesondere wurde eine systematische Abwandlung der Substituenten R1 und R2 am Grundgerüst der 1-Azapaullone durchgeführt. Weiterhin wurden erstmals Vertreter mit den neuen Ringsystemen der 2-Azapaullone, der 12-Oxapaullone, sowie ein neuer Pentazyklus synthetisiert. Die dargestellten Verbindungen wurden bei Kooperationspartnern in einem umfangreichen Screening aus biochemischen und zellbasierten Assays evaluiert. Den Ausgangspunkt markierte ein Test der inhibitorischen Wirkung der Verbindungen an verschiedenen Kinasen bzw. Kinasekomplexen. Im Anschluss daran folgte eine Bewertung der zellprotektiven und antiapoptotischen Eigenschaften einiger Vertreter gegenüber INS-1E-Zellen, die einem toxischen Milieu aus hohen Glucose- und Palmitatkonzentrationen ausgesetzt waren. Des Weiteren wurde die proliferationsanregende Wirkung von bestimmten Derivaten auf INS-1E- und beta-Zellen aus isolierten Ratteninseln untersucht. In diesen Tests zeigten verschiedene Paullonderivate neben starker Kinase-inhibitorischer Aktivität, ausgeprägte regenerative Effekte in beta-Zellen bzw. beta-Zellmodellen. In allen Tests überzeugte das 1-Azapaullon-9-carbonitril 2c mit dem jeweils stärksten Wirkprofil. Um erste Hinweise auf einen möglichen Wirkmechanismus der Paullonderivate bezüglich der beta-Zell-regenerativen Effekte zu bekommen, wurde 2c weiteren Tests unterworfen. Dabei zeigte sich, dass 2c in der Lage war, die Expression des für die Pankreasentwicklung wichtigen Transkriptionsfaktor Pax4 zu steigern, dessen Überexpression zu Replikation von humanen und murinen beta-Zellen führt.

In the context of this work novel ATP-competetive Paullone-GSK-3-inhibitors were synthesized. A ratinonal drug design process provided insights indicating beneficial derivatisations which had direct influence on the synthetic procedures of the compounds. Several substitution patterns and derivatisations on the heterocyclic scaffold were conducted. In particular, a systematic modification of the substituents R1 and R2 at the azapaullone basic scaffold was performed. Furthermore, derivatives of the novel cyclic ring system of the 2-azapaullones, 12-oxapaullones, and a novel pentacyclic ring system were synthesized. The obtained compounds were screened by collaboration partners in several biochemical and cell-based assays. First, the compounds were tested for kinase-inhibitory activity against a panel of kinases. Subsequently, the compounds were evaluated regarding their antiapoptotic and cell-protective features in INS-1E cells, which were exposed to a toxic environment containing glucose and palmitate. Furthermore, some derivatives were assessed concerning their ability to induce proliferation in INS-1E- and beta-cells of isolated rat islets. Throughout theses assays some of the novel paullones exhibited strong kinase-inhibitory activity and pronounced regenerative effects in beta-cells and beta-cell surrogates. In all biological tests, 2c turned out to be the most promising new derivative. In order to examine a possible mode of action, regarding the beta-cell-regenerative potential of the paullone derivatives, 2c was employed for further investigations. It was shown that 2c is able to induce the expression of Pax4. This transcription factor is associated with pancreatic development and its overexpression resulted in enhanced replication rates of human and murine beta-cells.

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Stukenbrock, Hendrik: Design und Synthese neuartiger GSK-3-Inhibitoren: Wirkstoffe zur Protektion und Proliferationsstimulation pankreatischer beta-Zellen. 2008.

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