Design, Synthese und Untersuchung des Bindungsverhaltens von Inhibitoren der Interaktion von viralem Interleukin-6 mit dem Zytokinrezeptor gp130

Sudarman, Enge

Das Glykoprotein 130 (gp130) fungiert als signaltransduzierte Rezeptoruntereinheit für die IL-6-Typ-Zytokinfamilie, zu der auch das virale Interleukin-6 (vIL-6) gehört. Das vom humanen Herpesvirus 8 codierte virale IL-6 spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Kaposi Sarkoms, des Primary Effusion Lymphoma und der Multicentric Castleman's Disease. Basierend auf der Kristallstruktur eines Komplexes der extrazellulären Domänen von gp130 und vIL-6 wurde eine Reihe der zusammenzugesetzten Peptide hergestellt, in denen die vIL-6-Bindungsstellenfragmente von gp130 sequenziell diskontinuierlich präsentiert werden. In kompetitiven Bindungsassays zeigten einige dieser Peptide inhibitorische Aktivitäten zu vIL-6. Der inhibitorische Effekt der gp130-Bindungsstellenmimetika konnte des Weiteren auch im Zellproliferationsassay mit Ba/F3-gp130-Zellen nachgewiesen werden, in dem die Mehrzahl der hergestellten Peptide eine deutliche Inhibition des durch vIL-6 stimulierten Zellwachstums bewirkten.

Glycoprotein 130 (gp130) acts as a signal transducing receptor subunit for the IL-6-typ cytokine family, to which viral IL-6 (vIL-6) belongs. Human herpesvirus 8 encoded IL-6 plays an important role in the pathogenesis of Kaposi's sarcoma, primary effusion lymphoma and multicentric Castleman's disease. Based on the crystal structure of the extracellular domains of gp130 in complex with vIL-6, a range of assembled peptides presenting the discontinuous vIL-6-binding site fragments of gp130 was generated. In competitive binding assays, some of these peptides exhibited inhibitory activities against vIL-6. Furthermore, the inhibitory effect of these binding site mimicries of gp130 has been demonstrated in the cell proliferation assay with Ba/F3-gp130 cells in which the majority of them are found to significantly inhibit the vIL-6 mediated cell proliferation.

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Sudarman, Enge: Design, Synthese und Untersuchung des Bindungsverhaltens von Inhibitoren der Interaktion von viralem Interleukin-6 mit dem Zytokinrezeptor gp130. 2007.

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