Entwicklung und Charakterisierung eines halbfesten Systems zur Verbesserung der Permeation von 5-Aminolävulinsäure durch humanes Stratum corneum

Grüning, Nadja

5-Aminolävulinsäure (5-ALA) wird häufig in der Photodynamischen Therapie (PDT) zur Therapie und Diagnose von aktinischen Keratosen eingesetzt. Die Hydrophilie dieses Arzneistoffes impliziert per se eine geringe dermale Bioverfügbarkeit. Um letztere zu erhöhen, wird im Laufe der vorliegenden Arbeit nicht der Arzneistoff selbst verändert, sondern ein geeignetes Vehikel entwickelt, das die Hornhautbarriere vorübergehend durchlässiger für den Arzneistoff macht. Dieses halbfeste flüssigkristalline System besteht aus dem Blockpolymer Poloxamer, Isopropylalkohol, Dimethylisosorbid, mittelkettigen Triglyzeriden und Wasser. Es vermag 5-ALA mit einem deutlich höheren Permeationskoeffizienten durch exzidiertes humanes Stratum corneum (SC) zu befördern als bisher eingesetzte Arzneibuchgrundlagen wie Basiscreme DAC (Faktor 7,37) und Wasserhaltige Hydrophile Salbe (Faktor 19,4). Weitere Permeationsuntersuchungen belegen einen synergistischen, d.h. einen mehr als additiven Effekt der Einzelkomponenten in Hinsicht auf die Permeationsförderung des Arzneistoffes. Keine Komponente ist verzichtbar; jede trägt zur besonderen Qualität der Formulierung bei. Da rheologische Untersuchungen thermoreversibles Gelierverhalten der entwickelten Grundlage offenbaren, wird das System mit Thermogel bezeichnet. Unterhalb einer Temperatur von 12,7 °C liegt die Formulierung als Sol vor, darüber beginnt sie zu gelieren. Mit Hilfe von differenzkalorimetrischen Messungen (DSC) wird gezeigt, dass Thermogel sehr stark mit der Mikrostruktur der Stratum corneum Lipide interagiert, was mit einer erhöhten Permeabilität korreliert werden kann und die gesteigerte Permeation von 5-ALA erklärt. Des Weiteren trägt eine verbesserte Löslichkeit des Arzneistoffes in lipophilen Bereichen des SC dazu bei, ihn dermal besser verfügbar zu machen. Praktisch gesehen besteht die Möglichkeit der Dosisverringerung, was die Gefahr von Hautirritationen minimieren kann und zur Compliance der Patienten beiträgt.

5-Aminolevulinic acid (5-ALA) is a commonly used drug for diagnosis and treatment of actinic keratosis in photodynamic therapy (PDT). The hydrophilic properties implicate a low dermal bioavailability of the drug. Therefore, the current dissertation deals with the development of an appropriate formulation to temporarily enhance the permeation of 5-ALA across human stratum corneum (SC). The developed semisolid liquid crystalline formulation consists of poloxamer, dimethyl isosorbide, isopropylic alcohol, medium chained triglycerides and water. A predominantly better permeation coefficient of 5-ALA across human SC from this formulation when compared to commonly used bases from the German Pharmacopoeia, such as Basiscreme DAC (increase by factor 7.37) and water containing hydrophilic ointment (increase by factor 19.4). Further permeation studies disclose a synergistic effect of the system´s components leading to more than an additive effect on 5-ALA permeation enhancement; none of the components is dispensable. Rheological measurements reveal a thermo-reversible gelification behaviour of the formulation. At refrigerator temperature the system is in the liquid state, at 12.7 °C it becomes a gel. Therefore, it is denoted as Thermogel. By means of differential calorimetry (DSC) strong interactions between Thermogel and stratum corneum lipid structure could be detected. The results agree with the findings of the permeation results and explain an increased permeability of the stratum corneum by treatment of Thermogel which has been followed by increased drug permeation. Furthermore, an improved solubility of the drug caused by some components of Thermogel within the lipophilic compartments of the SC assists in 5-ALA permeation. This increase in permeability allows for a reduction of drug concentration offering better compliance of the patients.

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Grüning, Nadja: Entwicklung und Charakterisierung eines halbfesten Systems zur Verbesserung der Permeation von 5-Aminolävulinsäure durch humanes Stratum corneum. 2007.

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