Biotransformation of the Analgesic-Antipyretic Drugs Metamizole and Aminopyrine by Genetically Polymorphic Enzymes

Abdalla, Salem Omran Ali

In der vorliegenden Arbeit wurden die Analgetika bzw. aktiven Analgetika-Metaboliten 4-Methylaminoantipyrin (abgeleitet vom Metamizol) und 4-Dimethylaminoantipyrin (auch bekannt als Antipyrin oder Aminopyrin) • Der in vitro Metabolismus von 4-Methylaminoantipyrin zu 4-Aminoantipyrin in Rattenlebermikrosomen (1.25 mg/ml Protein) konnte durch einen KM-Wert von 30,9 µmol/l und einen Vmax-Wert von 58.5 pmol/mg/min charakterisiert werden. Omeprazol bewirkte mit einem IC50-Wert von 0.05 mM die stärkste Inhibition der 4-Methylaminoantipyrin-Demethylierung in Rattenlebermikrosomen. • In humanen Lebermikrosomen (2.5 mg/ml Protein) wurden ein KM-Wert von 251 µmol/l und ein Vmax-Wert von 144 pmol/mg/min ermittelt. Co-Inkubationen mit Omeprazol (CYP2C19), Fluvoxamin (CYP2C19 and CYP1A2) oder Tranylcypromin (CYP2C19) führten jeweils zu einer starken Inhibition (IC50-Werte von 0.07, 0.07 and 0.18 mmol/l). • Eine Entstehung von 4-Aminoantipyrin aus 4-Methylaminoantipyrin konnte unter Zugabe aller der rekombinanten Enzyme CYP450 beobachtet werden. Die höchste Aktivität in der Bildung von 4-Aminopyrin zeigte das rekombinante Enzym CYP2C19 mit einer intrinsischen Clearance von 0.092 µl/pmol CYP/min. Für weitere Enzyme mit einer nennenswerten 5-Methylaminoantipyrin-Demethylaseaktivität ergaben sich folgende Clearance-Werte: 0.027 µl/pmol CYP/min (CYP2D6), 0.026 µl/pmol CYP/min (CYP1A2), 0.017 µl/pmol CYP/min (CYP1A1) und 0.016 µl/pmol CYP/min (CYP2C8). • Aus diesen Ergebnissen schlossen wir, dass CYP2C19 das wichtigste Cytochrom-P450-Enzym im Metabolismus von 4-Methylaminoantiyprin sowohl beim Menschen als auch bei der Ratte ist, jedoch scheinen auch die Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 eine gewisse Rolle bei dieser Metabolisierung zu spielen. • In humanen Lebermikrosomen (2.5 mg/ml Protein) ergaben sich für die Demethylierung von Dimethylaminoantipyrin (Antipyrin) zu Methylaminoantipyrin ein KM-Wert von 472 µmol/l und ein Vmax-Wert von 443 pmol/mg/min. Unter Co-Inkubation mit Chinidin (ein prototypischer CYP2D6-Inhibitor) und mit Moclobemid (ein Inhibitor inbesondere von CYP2C19) zeigte sich eine starke Inhibition dieser Reaktionen. • Eine Bildung von 4-Methylaminoantipyrin aus Dimethylaminoantipyrin erfolgte in Inkubationen mit rekombinantem CYP2D6, CYP2C19, CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, CYP3A5 und CYP2C8, wobei Antipyrin durch CYP2D6 mit einer intrinsischen Clearance von 0.11 µl/pmol CYP/min am aktivsten umgesetzt wurde. Die durch CYP2C19, CYP1A1 und CYP1B1 vermittelten intrinsischen Clearances waren mit Werten von 0.02 µl/pmol CYP/min signifikant niedriger. Zusammengefasst lassen die vorliegenden Ergebnisse darauf schließen, dass CYP2C19 und CYP2D6 medizinisch relevante Enzyme darstellen, die am Metabolismus der analgetisch-antipyretischen Arzneimittel Metamizol und Aminopyrin.

Two formerly very frequently used analgesic drugs or active metabolites of analgesic drugs, namely 4-methylaminoantipyrine (derived from metamizole) and 4-dimethylaminoantipyrine (also termed antipyrine) were studied here concerning the specific enzymes involved in their oxidative biotransformation by genetically polymorphic and non-polymorphic enzymes. The main conclusions from this investigation are: • In vitro metabolism of methylaminoantipyrine to 4-aminoantipyrine was characterized by a Km of 20.9 µmol/l and a Vmax of 201 pmol/mg/min in rat liver microsomes (1.25 mg/ml protein). Strongest inhibition of methylaminoantipyrine demethylation in rat liver microsomes was achieved with omeprazole with an IC50 of 0.05 mM • In human liver microsomes, mean Km and Vmax were 154 µmol/l and 143 pmol/mg/min, respectively (2.5 mg/ml protein). Strong inhibition of these reactions was observed after co-incubation with omeprazole (CYP2C19), fluvoxamine (CYP2C19 and CYP1A2), and tranylcypromine (CYP2C19) with IC50 values of 0.07, 0.07 and 0.18 mmol/l, respectively. • Some formation of 4-aminoantipyrine from methylaminoantipyrine was observed in the incubations with recombinant CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2A6, CYP1A1, CYP1B1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2C9 and CYP2E1 but the highest formation was observed with CYP2C19. Intrinsic clearances were 0.077 (CYP2C19), 0.027 (CYP2D6), 0.026 (CYP1A2), 0.017 (CYP1A1) and 0.016 (CYP2C8) µl/min/pmol CYP, respectively. • It is concluded that CYP2C19 is the most important cytochrome P450 enzyme involved in metamizole metabolism but the enzymes CYP2D6 and CYP1A2 may also be involved. • In human liver microsomes, mean Km and Vmax for the demethylation of dimethylaminoantipyrine (Aminopyrine) to methylaminoantipyrine were 472 µmol/l and 443 pmol/mg/min, respectively (2.5 mg/ml protein). S inhibition of these reactions was observed after co-incubation with quinidine (a prototypic CYP2D6 inhibitor), and moclobemide. • The formation of 4-methylaminoantipyrine from dimethylaminoantipyrine was observed in the incubations with recombinant CYP2D6, CYP2C19, CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, CYP3A5 and CYP2C8, but the highest formation was observed with CYP2D6 with an intrinsic clearance of 0.11 µl/pmol CYP/min. Intrinsic clearances via CYP2C19, CYP1A1 and CYP1B1 were significantly lower with values of 0.02 µl/pmol CYP/min for all these three enzymes. • In slight contrast to earlier data of Niwa et al, we concluded that CYP2D6 may be the most important enzyme responsible for the N-demethylation of 4-dimethyl-aminoantipyrine (aminopyrine) to 4-methylaminoantipyrine in human hepatic biotransformation. Altogether, these findings suggest that CYP2C19 and CYP2D6 are medically important enzymes responsible for the metabolism of therapeutic agents on the analgesic-antipyretic drugs, metamizole and aminopyrine and the role of the genetic polymorphisms in the genes coding for these enzymes for adverse effects should be further studied.

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Abdalla, Salem Omran Ali: Biotransformation of the Analgesic-Antipyretic Drugs Metamizole and Aminopyrine by Genetically Polymorphic Enzymes. 2007.

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