Pax6-dependent mechanisms in mammalian corticogenesis

Tuoc, Tran Cong GND

Pax6 is a key transcription factor involved in the organogenesis of the eye, pancreas, and brain. In developing cortex, Pax6 has been implicated to play a role in regionalization, neurogenesis, layer formation, and axonal path finding. The study of whether Pax6 regulates key processes in corticogenesis and brain functioning has been hindered by a lack of viable mutants. Here, we studied the cortical layer, area and axonal formation of generated adult Pax6 cortex-specific knock out mice (Pax6cKO). Due to a defect in differentiation of the late progenitors, the upper cortical layer neurons are almost completely abrogated in Pax6cKO. Unexpectedly, subsets of lower layer neurons showed either an enlarged pool or delayed migration. We report that Er81 is a downstream target of Pax6 in a subset of L5 neurons. The Pax6cKO cortex is molecularly caudalized, however the area identity and major connectivity are surprisingly normal. Furthermore, many morphological defects of mutant brains displayed are similar to those of Aniridia patients, suggesting that the cortex specific Pax6cKO mice might be helpful to study aspects of this genetic disorder in humans. Given the essential role of Pax6 in neurogenesis, we attempted to study mechanisms regulating Pax6 activity in the developing cortex. We searched for proteins interacting with Pax6 by using the yeast two-hybrid screen approach and found that Trim11 interacts with Pax6. Our analysis indicates that Trim11 regulates the intracellular Pax6 level through the ubiquitin-proteasomal degradation pathway. Accordingly, we show that overexpression of Trim11 causes inhibition of neurogenesis due to the degradation of Pax6. Our results further indicate that Trim11 might participate in an autoregulatory feedback loop that controls Pax6 function.

Pax6 ist ein Mitglied der Pax-Proteinfamilie und stellt einen wichtigen Transkriptionsfaktor in der Organogenese von Auge, Pankreas und Gehirn dar. Bei der Hirnrindenentwicklung spielt Pax6 eine Rolle in den Prozessen der Regionalisierung, Neurogenese, Schichtbildung und axonalen Wegfindung. Studien über die Relevanz von Pax6 in der Kortikogenese und Gehirnfunktion sind aufgrund der frühen Letalität von Pax6-Mausmutanten stark eingeschränkt. Um die kortikale Schichtenbildung, Arealisierung und Bildung von Axonen zu untersuchen, haben wir eine konditionelle, kortex-spezifische Pax6-Knock-out-Maus (Pax6cKO) generiert. In den Pax6cKO-Mäusen fehlen aufgrund eines Differenzierungsdefektes der späten Vorläuferzellen die Neuronen der oberen Schichten fast vollständig, und Subpopulationen der Neuronen von unteren Hinrindenschichten sind entweder vergrößert oder migrieren verzögert. Weiterhin konnte gezeigt werden dass Er81 in den Neuronen der Schicht 5 durch Pax6 reguliert wird. Der Pax6cKO-Kortex ist molekular kaudalisiert, erstaunlicherweise sind die Arealidentität und die wichtigsten Verbindungsmuster normal. Viele morphologische Defekte von Mutationsgehirnen ähneln denen von Aniridia Patienten, daher könnte die Hirnrinde von Pax6cKO-Mäusen zur Analyse dieser genetischen Krankheit beim Menschen hilfreich sein. Angesichts der essentiellen Rolle von Pax6 in der Neurogenese wurde versucht, regulatorische Mechanismen aufzuklären, welche die Pax6-Aktivität in der sich entwickelnden Hirnrinde steuern. Mit Hilfe eines “Yeast-two-hybrid-Screens” haben wir Trim11 als Interaktionspartner von Pax6 identifiziert. Unsere Analyse deutet an, dass Trim11 die intrazelluläre Proteinmenge von Pax6 über den Ubiquitin-Proteasom-Abbauweg reguliert. Dementsprechend inhibiert die Überexpression von Trim11 die Neurogenese aufgrund des Abbaus von Pax6. Ferner könnte Trim11 an einer autoregulatorischen Rückkopplungsschleife beteiligt ist, die die Funktion von Pax6 kontrolliert.

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Tuoc, Tran: Pax6-dependent mechanisms in mammalian corticogenesis. 2007.

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