Dissection of the molecular function of the zinc finger transcription factor Sp8 during development of the murine forebrain and olfactory system

Zembrzycki, Andreas

Der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor Sp8 ist im sich entwickelnden Nervensystem, in den Gliedern und in der Schwanzknospe expremiert. Die Analyse von Sp8-Knockout-Mäusen deckte starke Verstümmelungen der Glieder und der Schwanzknospe auf und zeigte, daß an der Mittelhirn-Hinterhirngrenze (MHB) die anterior-posterior Musterbildung gestört ist. Um weitere Einblicke in die Rolle von Sp8 im sich entwickelnden Vorderhirn zu gewinnen und um die Exenzephalie von Sp8-Knockout-Mäusen zu überwinden, generierte ich, durch die Kreuzung gefloxter Sp8-Mäuse mit Foxg1-Cre-transgenen Mäusen, konditionelle Sp8-Mutanten. Diese Studie zeigt, daß die dorsal-ventral Musterbildung der kortikalen Mittellinie in konditionellen Mutanten gestört ist. Sp8 ist für die Aufrechterhaltung ventraler Identität von Vorläuferzellenin der kortikalen Mittellinie und der medialen Basalganglien verantwortlich. Dieses wird vermutlich durch einen positiven regulatorischen Mechanismus zwischen Sp8 und Fgf8 in der Mittellinie, sowie zwischen Sp8 und Nkx2.1 in den rostralen Basalganglien vermittelt. Zusätzlich sind in Mutanten die normalen Expressionsgradiente von Emx2 und von Pax6 in kortikalen Vorläuferzellen dereguliert, was schließlich zur Kaudalisierung primärer kortikaler Areale führt. Diese Studie zeigt ferner, daß normale Funktion von Sp8 nötig ist, um die Apoptose von Vorläuferzellen im Vorderhirn zu kontrollieren, und die molekulare Spezifikation spezifischer kortikaler Schichtneurone zu steuern. Diese Ergebnisse stehen mit einer wesentlichen Rolle von Sp8 während der Musterbildung des sich entwickelnden Vordergirns entlang der anterior-posterior-, sowie der dorsal-ventral Achse überein. Außerdem stützen die vorliegenden Untersuchungen ein Modell der direkten Interaktion zwischen Sp8- und Emx2 Proteinen während dieser Prozesse. Zusätzlich bietet diese Studie erste Hinweise für eine wichtige Rolle von Sp8 während der Entwicklung der Riechkolben und des olfaktorischen Epithels.

The zinc-finger transcription factor Sp8 is expressed in the developing nervous system, limbs and the tail bud. Analysis of Sp8 knockout mice revealed severe truncations of the limbs and tail, while at the midbrain-hindbrain boundary (MHB) a defect of A/P patterning occurred. To gain more insights into the role of Sp8 in the developing telencephalon and to overcome exencephaly, we analyzed Foxg1-Cre-mediated conditional Sp8 mutants. We present evidence that, in the absence of Sp8, the D/V patterning at the medial telencephalic wall is perturbed. Sp8 is essential for maintenance of ventral cell identity in the septum and medial ganglionic eminence. This is probably mediated through a positive regulatory interaction with Fgf8 in the medial wall, and Nkx2.1 in the rostral MGE anlage. Additionally, due to the modulation of the graded expression territories of Emx2 and Pax6 in pallial progenitors, a caudalization of primary cortical areas occurs. Our study indicates that Sp8 function is required to prevent pallial progenitors from apoptosis, and to control the molecular specification of subsets of cortical layer neurons. This is consistent with an essential role for Sp8 in the patterning of the developing forebrain along the A/P and D/V axes. Furthermore, our findings support the idea of a direct interaction between Sp8 and Emx2 proteins. In addition our analysis supports preliminary evidence for an important role of Sp8 during development of the olfactory bulbs and olfactory epithelium.

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Zembrzycki, Andreas: Dissection of the molecular function of the zinc finger transcription factor Sp8 during development of the murine forebrain and olfactory system. 2007.

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