Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen auf der Basis von 7-Acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on: Synthese und biologische Aktivität

Berger, Bianca

Unter Entwicklung und Optimierung schneller, einfacher und kostengünstiger Syntheseverfahren wurden potentielle Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen synthetisiert und charakterisiert. Ausgangsverbindung sämtlicher Synthesen war das 7-Acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (15). Durch strukturelle Veränderungen in Position 7 des Benzazepinon-Grundkörpers von 15 wurde eine fokussierte Substanzbibliothek mit einer breiten Auswahl strukturell diverser Verbindungen erstellt. Im Vordergrund stand hierbei die Anknüpfung stickstoffhaltiger Heterocyclen wie Indole, Pyridine, Pyridone, Pyrimidine, Pyrazole und Azolopyrimidine. Eine breite Auswahl der synthetisierten Verbindungen wurde an 15 oder 23 tumorrelevanten Proteinkinasen auf ihre Proteinkinase-inhibitorische Aktivität getestet. Die Gruppe der 7-(2-Anilino-4-pyrimidinyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-one 26 zeichnete sich hierbei durch eine deutliche Hemmung verschiedener Proteinkinasen aus. Die meisten 2-Anilinopyrimidine 26 besitzen eine Selektivität für die Serin-/Threonin-Kinase Aurora A und die Tyrosinkinasen VEGF-R2 und VEGF–R3. Anhand der 13 durch IC50-Wert-Bestimmungen charakterisierten Anilinopyrimidine 26 ließen sich Struktur-Aktivitäts-Beziehungen ableiten. Als günstig erweisen sich elektronenschiebende Substituenten in meta- oder para- bzw. meta- und para-Position des Anilin-Restes. Die besten Ergebnisse zeigen 26e (R1 = H, R2 = H, R3 = OH), 26m (R1 = H, R2 = OH, R3 =H) und 26o (R1 = H, R2 = OH, R3 = OCH3) mit IC50-Werten im (sub-)mikromolaren Bereich für VEGF-R2 und –R3 sowie Aurora A. Zur weiteren Charakterisierung der antiproliferativen Aktivität wurden ausgewählte Vertreter der einzelnen Stoffklassen in einem in vitro Tumorzelllinien-Screening des National Cancer Institute (NCI, Bethesda USA) untersucht. Die mittleren Antitumoraktivitäten der Testsubstanzen in Bezug auf die 58 getesteten Tumorzelllinien lagen für fünf Verbindungen unter -5.00.

Potential inhibitors of cancer-related protein kinases were synthesised and characterised via development and optimisation of simple, fast and cost-saving methods. Starting material of all syntheses was 7-acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-one (15). A focused library with a broad range of structural diverse compounds was established by applying structural changes in position 7 of the benzazepinone scaffold of 15. Of main interest was especially the combination with nitrogen containing heterocycles such as indoles, pyridines, pyridones, pyrimidines, pyrazoles and azolopyrimidines. A broad range of the synthesised compounds was tested in a custom kinase screening assay comprising 15 or 23 protein kinases with relevance for tumor growth, angiogenesis, survival and metastasis. The novel group of 7-(2-anilinopyrimidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-ones 26 displayed a strong inhibitory activity of several protein kinases. Most of the 2-anilinopyrimidines 26 possess a selectivity for the serine-/ threonine-kinase Aurora A and the tyrosine kinases VEGF-R2 and VEGF-R3. Based on 13 anilinopyrimidines 26 characterised by IC50-values, structure-activity relationships were determined. Electron-donating substituents in meta- or para- respectively in meta- and para-position of the anilino-residue turned out to be favorable for kinase inhibition. The best results were found with 26e (R1 = H, R2 = H, R3 = OH), 26m (R1 = H, R2 = OH, R3 =H) and 26o (R1 = H, R2 = OH, R3 = OCH3) with IC50-values in the (sub-)micromolar range for VEGF-R2 and VEGF-R3 as well as Aurora A. For further characterisation of the antiproliferative activity selected compounds of the different substance groups were tested in an in vitro antitumor screening of the National Cancer Institute (NCI, Bethesda USA) against different tumor cell lines. The mean antitumor activities of the tested inhibitors regarding the 58 investigated cell lines were under -5.00 for five substances.

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Berger, Bianca: Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen auf der Basis von 7-Acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on: Synthese und biologische Aktivität. 2007.

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