Die Sonogashira-Reaktion zur Synthese von alkinylierten 1-Benzazepin-2-onen - Darstellung und biologische Aktivität neuer Kinase-Inhibitoren

Dunkel, Ute

Ausgehend von der 1-Benzazepinon-Grundstruktur konnten neue Verbindungen mit inhibitorischen Eigenschaften für tumorrelevante Kinasen erschlossen werden. Einen Schwerpunkt bildete die Synthese von 7-Alkinyl-substituierten 3,4-Dihydro-1H-1- benzazepin-2,5-dionen, die über die Sonogashira-Reaktion zugänglich waren. Hierbei stellte sich das 7-[(4-Methoxyphenyl)ethinyl]-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin- 2,5-dion als ein Multi-Kinase-Inhibitor mit interessantem Inhibitionsprofil heraus. Die Verbindung wurde an 57 verschiedenen Krebszelllinien auf ihre in vitro Antitumoraktivität getestet. Hier zeigte sie bei insgesamt nur schwacher Wirkung eine deutliche antiproliferative Aktivität auf zwei Leukämie-Zelllinien. Außerdem wurden 4- (Anilinomethyliden)-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dione synthetisiert, von denen einige interessante Kinase-Inhibitionsprofile zeigten. Das (4EZ)-4-[(3,5- Dichloranilino)methyliden]-7-iod-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion stach als besonders potenter multipler Inhibitor mit Hemmkonzentrationen im submikromolaren Bereich hervor. Mit den 5,7-Dihydro-6H-benzimidazo[2´,1´:2,3]pyrimdo[5,4- d][1]benzazepin-6-onen, 6,8-Dihydro-7H-[1,2,4]triazolo[5´,1´:2,3]pyrimido[5,4- d][1]benzazepin-7-onen und 6,8-Dihydro-7H-pyrazolo[5´,1´:2,3]pyrimido[5,4- d][1]benzazepin-7-onen konnten neue d-anellierte 1-Benzazepinone erschlossen werden. Von diesen neuen Stoffklassen zeigten die 6,8-Dihydro-7H- pyrazolo[5´,1´:2,3]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7-one gute Kinase-inhibitorische Eigenschaften. Hierbei waren die Verbindungen mit dem zusätzlichen Phenylrest in Position 2 den unsubstituierten Verbindungen in ihrer Kinase-inhibitorischen Aktivität überlegen. Ausgehend von den 2-Phenyl-substituierten Verbindungen konnten durch Einführung eines Iod- bzw. Phenylethinyl-Substituenten in Position 11 Multi-Kinase- Inhibitoren dargestellt werden. Eine entsprechende in 11-Position unsubstituierte Verbindung hemmte den VEGF-Rezeptor selektiv im submikromolaren Konzentrationsbereich.

Based on the 1-benzazepinone scaffold new compounds with inhibitory activities for tumor related kinases were developed. A major focus was set on the synthesis of 7- alkynyl-substituted 3,4-dihydro-1H-1-benzazepine-2,5-diones which were prepared via the Sonogashira reaction. Among these compounds, 7-[(4- methoxyphenyl)ethynyl]-3,4-dihydro-1H-1-benzazepine-2,5-dione turned out to be a multi kinase inhibitor with an interesting inhibition profile. This compound was tested on 57 cancer cell lines for in vitro antitumor activity. Exhibiting an overall low growth inhibition, it showed a significant antiproliferative activity on two leukaemia cell lines. The preparation of 4-(anilinomethylene)-3,4-dihydro-1H-1-benzazepine-2,5-diones was another main research topic. Some of these compounds showed interesting kinase inhibition profiles. The (4EZ)-4-[(3,5-dichloroanilino)methylene]-7-iodo-3,4- dihydro-1H-1-benzazepine-2,5-dione stood out as a potent multiple inhibitor with inhibition concentrations in the submicromolar range. By the synthesis of the 5,7- dihydro-6H-benzimidazo[2´,1´:2,3]pyrimdo[5,4-d][1]benzazepin-6-ones, 6,8-dihydro- 7H-[1,2,4]triazolo[5´,1´:2,3]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7-ones and 6,8-dihydro-7H- pyrazolo[5´,1´:2,3]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7-ones new classes of d-fused 1- benzazepinones could be designed. Among these, the 6,8-dihydro-7H- pyrazolo[5´,1´:2,3]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7-ones displayed good kinase inhibitory activities. Of note, the compounds with the additional phenyl function in position 2 were superior to the unsubstituted compounds regarding their kinase inhibitory activities. The implementation of an iodo and phenylethynyl substituent respectively in position 11 to the 2-phenyl-substituted compounds led to multiple kinase inhibitors. A corresponding compound unsubstituted in position 11 inhibited the VEGF-receptor selectively in the submicromolar concentration range.

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Dunkel, Ute: Die Sonogashira-Reaktion zur Synthese von alkinylierten 1-Benzazepin-2-onen - Darstellung und biologische Aktivität neuer Kinase-Inhibitoren. 2007.

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