From Pores to Rafts to Toll - The Adventures of L. monocytogenes on Host Cell Membranes

Gekara, Ong´ondo Nelson

Listeria monocytogenes (L.m) verursacht eine bakterielle Krankheit namens Listeriose. Dank einer Vielfalt von Pathogenitätsfaktoren ist L.m in der Lage verschiedenste Tierarten zu befallen. Der bedeutendste Pathogenitätsfaktor von L.m ist dabei Listeriolysin O (LLO), das Poren in der Wirtszellmembran bildet und damit dem Bakterium ermöglicht in das Zytosol der Zelle einzudringen. Zusätzlich wirkt LLO als ein Pseudo-Zytokin bzw. Pseudo-Chemokin, wodurch es eine Vielzahl an Reaktionen in den betroffenen Wirtszellen auslösen kann und damit an den Erscheinungen der Listeriose beteiligt ist. Wie genau LLO Signale in Wirtszellen auslöst ist allerdings noch nicht vollständig geklärt. Es wurde gezeigt, dass LLO zum einen durch das Ausbilden von Poren und zum anderen in einer davon unabhängigen Weise Reaktionen der Wirtszellen bewirken kann. In dieser Arbeit wird nachgewiesen, dass die Ausbildung von Poren durch LLO intrazelluläre Signale auslöst, indem es den Influx von extrazellulärem Calcium sowie den Eflux von Calcium aus intrazellulären Vorräten in das Zytoplasma bewirkt. Weiterhin wird gezeigt, dass LLO unabhängig von der Porenbildung mit dem Cholesterol in der Wirtszellmembran interagiert. Dies führt zur Bildung von so genannten Lipid rafts, die ebenfalls intrazelluläre Signalwege aktivieren können. Des Weiteren veranschaulichen die hier dargestellten Ergebnisse die in vivo Effekte von LLO auf bestimmte Zelltypen. In Mast Zellen bewirkt LLO die Sekretion von gespeicherten inflammatorischen Botenstoffen sowie deren Synthese de novo. Diese Botenstoffe initiieren Immunantworten, die entscheidend für die Abwehr von L.m sind. Um die beteiligten Signalwege im Wirtsorganismus zu verstehen, wurde die Rolle von Toll-like Rezeptoren (TLR) bei dieser Reaktion untersucht. Die Ergebnisse zeigen eine Überlappung zwischen der Induktion von Botenstoffen durch LLO und durch andere bakterielle Bestandteile von L.m. LLO scheint in der Lage zu sein, Toll-like Rezeptoren zu umgehen und spezifische Immunantworten einleiten zu können.

The Listeria monocytogenes (L.m) is the causative agent of Listeriosis. The ability of L.m to infect a wide range of animal species is attributed to several virulence factors. The pore-forming toxin, Listeriolysin O (LLO), is the most important virulence factor of L.m. It allows the bacteria to cross membrane barriers during its intracellular life cycle. LLO also act as a pseudo cytokine / chemokine, which induces a broad spectrum of host responses influencing the outcome of listeriosis. How LLO triggers signalling in host cells is not fully understood. LLO triggers signalling in the host cell via pore dependent and pore independent mechanisms. It is herein shown that the pore dependent mechanism of signal induction by LLO is in part due influx of extracellular Ca2+ and release from intracellular stores in host cells. LLO accomplishes this by first forming membrane LLO pores thus allowing influx of Ca2+ into the cytosol. LLO also causes the release of stored Ca2+ by causing injury to intracellular Ca2+ stores. The study shows that the pore independent mechanism of signal induction by LLO is due to the aggregation of lipid rafts associated signalling molecules. LLO accomplishes this by aggregating cholesterol - the main structural component of lipid rafts. The data further demostrates the functional significance of signalling by LLO. In mast cells, LLO induces release of preformed inflammatory factors and their de novo synthesis. Release of such inflammatory mediators following activation of mast cells by LLO or L.m triggers host reactions necessary for the control of L.m. infection. The role of Toll-like receptors (TLRs) in the proinflammatory signals by L.m was also evaluated. The findings indicate a redundancy in the proinflammatory signals induced by LLO and other L.m components that signal via the TLRs. Thus, although L.m cell wall components do trigger signalling via TLRs, such signals seem to be dispensable as they can be compensate for by LLO.

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Gekara, Ong´ondo Nelson: From Pores to Rafts to Toll - The Adventures of L. monocytogenes on Host Cell Membranes. 2005.

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