Strukturmodifikation und Affinitätsutersuchung zur Aufklärung des Wirkmechanismus von Darponen

Prühs, Christian

Darpone (2,4-Diaryl-5H-pyrido[3,2-d][1]benzazepin-6(7H)-one), zeigen im in vitro Antitumor Drug Screening des National Cancer Institutes (NCI) charakteristische Selektivität für bestimmte Zelllinien. Da diese Selektivitätsmuster sich erheblich von denen etablierter Antitumorwirkstoffe unterscheiden, ist ein bekannter Mechanismus der antiproliferativen Aktivität bei dieser Stoffklasse unwahrscheinlich. Die Ziele der in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen waren ddie Synthese von wasserlöslichen Darponen für Tierversuche und die Identifikation von Proteinen mit Affinität für Darpone, die als relevante biologische Zielstrukturen der Wirkstoffklasse in Frage kamen. Mit Hilfe der Matrix-COMPARE-Analyse wurde eine Verbindung mit charakteristischem Wirkprofil ermittelt, die als Leitstruktur für die durchgeführten chemischen Modifikationen diente. Die Einführung von Aminoalkyl-Seitenketten in unterschiedlichen Positionen am Molekül erhöhte die Wasserlöslichkeit der Verbindungen. Obwohl sich diese aminoalkylierten Darpone auch als antiproliferativ erwiesen, zeigte sich doch ein Verlust des klassischen Darpon-Selektivitätsmusters für Tumorzelllinien. Affinitätsuntersuchungen mit immobilisierten Darponen ergaben zahlreiche unspezifische Proteinadsorptionen. Diese unspezifischen Effekte konnten von spezifischen Darpon-Protein-Wechselwirkungen durch vergleichende Untersuchungen mit 1-Naphthol-Matrizes, die denselben Linker aufwiesen, unterschieden werden. Proteine verschiedener Klassifizierung wurden isoliert und identifiziert, darunter Enzyme des Energiestoffwechsels, die als biologische Zielstrukturen für die antiproliferativen Effekte der Darpone verantwortlich sein könnten.

Darpones (2,4-diaryl-5H-pyrido[3,2-d][1]benzazepin-6(7H)-ones) are exhibiting characteristic selectivity patterns in the Antitumor Drug Screen of the National Cancer Institute (NCI). Because the selectivity patterns of the darpones differ substantially from those of established antitumor drugs, a known mechanism of antiproliferative activity is improbable. The aims of the investigations reported in the thesis were the synthesis of water-soluble darpones suitable for animal tests and the detection of proteins with darpone affinity which might act as relevant biological darpone targets. With assistance of the matrix COMPARE algorithm a darpone with a characteristic selectivity profile was determined which served as a lead structure for the following chemical modifications. The introduction of aminoalkyl side chains in different positions of the darpone molecule improved the water solubility of the structures. Although the aminoalkylated darpones retained antiproliferative activity, the characteristic selectivity pattern for cancer cell lines shown by classical darpones was lost., Affinity experiments with darpones immobilized on solid matrices revealed numerous nonspecific protein adsorptions. These nonspecific effects could be distinguished from specific darpone-protein interactions by comparative use of 1-naphtholmatrices comprising similar linkers. Proteins of different classification were isolated and identified, among them enzymes of the energy metabolism which might act as the biological targets responsible for the antiproliferative activity of the darpones.

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Prühs, Christian: Strukturmodifikation und Affinitätsutersuchung zur Aufklärung des Wirkmechanismus von Darponen. 2007.

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