Untersuchungen zur Synthese, biologischen Aktivität und Stabilität von Paullonen und verwandten d-anellierten [1]Benzazepinonen

Kohfeld, Simone

Paullone (7,12-Dihydroindolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-one) (2) sind Hemmstoffe Cyclin-abhängiger Kinasen (CDK) mit antiproliferativer Aktivität für Tumorzellen. Als weitere Targets konnten durch Affinitätsuntersuchungen Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) und Malatdehydrogenase (MDH) identifiziert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Untersuchungen zur Hemmung der Malatdehydrogenase durch Paullone (2) und verwandte d-anellierte Pyrazolobenzazepinone 8 und Pyrimidobenzazepinone 9 durchgeführt. Für die neuartigen Strukturtypen 8 und 9 wurden Synthesewege ausgehend vom 4-[(Dimethylamino)methyliden]-3,4-dihydro-1H-[1]benzazepin-2,5-dion (18) etabliert. Es wurde gezeigt, dass Paullone (2) die mitochondriale (mMDH) und die cytosolische MDH (cMDH) im mikromolaren Konzentrationsbereich hemmen, wobei Selektivität für mMDH gefunden wurde. Klare Struktur-Aktivitätsbeziehungen für die mMDH-Inhibition durch Paullone ließen sich nicht herleiten. Während die Paullon-Analoga 8 bzw. 9 keine MDH-inhibitorische Aktivität zeigten, erwiesen sich 8 als antiproliferativ für Krebszellen und 9 als Hemmstoffe tumorrelevanter Proteinkinasen. So zeigten bestimmte Vertreter des Strukturtyps 9 Inhibition der Rezeptor-Tyrosinkinase VEGFR-2 im nanomolaren Konzentrationsbereich. Durch Stabilitätsuntersuchungen mit Kenpaullon (2a) konnte gezeigt werden, dass Paullone in DMSO-Lösungen über längere Lagerzeiten in Gegenwart von Luftsauerstoff instabil sind. Die 8-Brom-11H-indolo[3,2-c]chinolin-6-carbonsäure (65) wurde als Intermediat bei der Bildung eines Zerfallsprodukts nachgewiesen, dessen Struktur jedoch noch nicht eindeutig belegt werden konnte.

Paullones (7,12-dihydroindolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ones) (2) are inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDK) exhibiting antiproliferative activity for cancer cells. Based on affinity studies glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) and malate dehydrogenase (MDH) were identified as further targets of paullones. In this context, paullones and related d-annelated pyrazolobenzazepinones 8 and pyrimidobenzazepinones 9 were investigated with regard to the MDH-inhibition. Starting from the 4-[(dimethylamino)-methylidene]-3,4-dihydro-1H-[1]benzazepine-2,5-dione (18) syntheses for the novel structures 8 and 9 were established. While paullones (2) have been identified to inhibit both mitochondrial (mMDH) and cytoplasmic malate dehydrogenase (cMDH) by micromolar concentrations, selectivity for mMDH was found. Evident structure-activity relationships could not be derived. Whereas the paullone ananlogues 8 and 9 failed to show MDH inhibitory activity, 8 decreased the growth of cancer cells and 9 inhibited tumor relevant protein kinases. For example, particular members of the compound class 9 inhibited the receptor tyrosine kinase VEGFR-2 by nanomolar concentrations. Stability studies with kenpaullone (2a) showed that paullones are unstable in DMSO solutions under long-term storage and aerobic conditions. The 8-bromo-11H-indolo[3,2-c]quinoline-6-carboxylic acid (65) proved to be an intermediate during the decomposition reaction leading to a terminal product which has not yet been completely characterised.

Vorschau

Zitieren

Zitierform:

Kohfeld, Simone: Untersuchungen zur Synthese, biologischen Aktivität und Stabilität von Paullonen und verwandten d-anellierten [1]Benzazepinonen. 2006.

Zugriffsstatistik

Gesamt:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:
12 Monate:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:

Details anzeigen

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:
Alle Rechte vorbehalten

Export