Exemestan : Darstellung, Analytik, Reaktionen

Bonnekessel, Christiane

Das Enzym Aromatase katalysiert die Umwandlung der Androgene Testosteron und Androst-4-en-3,17-dion in die Estrogene Estradiol und Estron. Exemestan (6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion) (9) ähnelt strukturell dem natürlichen Substrat Androst-4-en-3,17-dion, führt aber zu einer irreversiblen Hemmung der Aromatase. Aufgrund der resultierenden Senkung des Estrogenblutspiegels wird 9 bei estrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom eingesetzt. Für Exemestan (9) wurden verschiedene Synthesestrategien erprobt. Dabei anfallende Nebenprodukte wie 3-Pyrrolidinyl-estra-1,3,5(10)-trien-6,17-dion (18), 1-Chlor-4-methyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (36), 6-Methoxymethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (19) und 6-Chlormethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion (38) wurden isoliert und deren Struktur aufgeklärt. Exemestan (9) wurde in einer Michael-Addition mit Nitromethan zu 6-(2-Nitroethyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion (11) umgesetzt und dieses in einer Nef-Reaktion zu 6-(2-Oxoethyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dion (12). Aus 12 wurde durch Hantzsch-Synthese Dimethyl-4-[(3,17-dioxoandrosta-1,4-dien-6-yl)methyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat (13) dargestellt. 11, 12 und 13 erwiesen sich als etwas weniger potente Aromataseinhibitoren als 9. Um den Einfluss der Doppelbindung in Position 1 auf die Reaktivität der semicyclischen Doppelbindung gegenüber Nucleophilen einschätzen zu können, wurde das entsprechende 1,2-Dihydroderivat 6-Methylen-androst-4-en-3,17-dion (10) mit Nitromethan zu 6-(2-Nitroethyl)-androst-4-en-3,17-dion (32) umgesetzt. Als Nebenprodukt wurde Pyrido[3,4,5:4,5,6]androstan-3,17-dion (33) isoliert. 10 erwies sich als wesentlich reaktiver als 9. Aus 32 wurde 6-(2-Oxoethyl)-androst-4-en-3,17-dion (34) und daraus Dimethyl-4-[(3,17-dioxoandrost-4-en-6-yl)methyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat (35) hergestellt. Exemestan (9) wurde durch einen Entwurf für eine Arzneibuch-Monographie sowie den zugehörigen Kommentar charakterisiert.

Aromatase catalyzes the conversion of the androgens testosterone and androstenedione into the estrogens estradiol and estrone. Exemestane (6-methylen-androsta-1,4-diene-3,17-dione) (9) structurally resembles androstenedione, however, it leads to an irreversible inhibition of aromatase. Due to the resulting decrease of estrogen levels, 9 is applied in the therapy of estrogen-receptor-positive mamma carcinoma. Several strategies for the synthesis of exemestane (9) were investigated. The following by-products of these syntheses were isolated and structurally elucidated: 3-pyrrolidinyl-estra-1,3,5(10)-triene-6,17-dione (18), 1-chloro-4-methyl-estra-1,3,5(10)-triene-17-one (36), 6-methoxymethyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione (19) and 6-chloromethyl-androsta-1,4-diene-3,17-dione (38). Exemestane (9) was subjected to Michael-addition with nitromethane to afford 6-(2-nitroethyl)-androsta-1,4-diene-3,17-dione (11), which yielded by Nef-reaction 6-(2-oxoethyl)-androsta-1,4-diene-3,17-dione (12). Dimethyl-4-[(3,17-dioxoandrosta-1,4-diene-6-yl)methyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylate (13) was obtained by Hantzsch-synthesis with 12. 11, 12 and 13 showed a reduced inhibitory potency towards aromatase compared to 9. To estimate the influence of the double bond in position 1 on the reactivity of the semicyclic double bond towards nucleophils, the corresponding 1,2-dihydro-compound 6-methylen-androst-4-ene-3,17-dione (10) was converted to 6-(2-nitroethyl)-androst-4-ene-3,17-dione (32) with nitromethane. Pyrido[3,4,5:4,5,6]androstan-3,17-dione (33) was obtained as by-product. 10 showed a higher reactivity than 9. 32 afforded 6-(2-oxoethyl)-androst-4-ene-3,17-dione (34), and 34 by Hantzsch-synthesis dimethyl-4-[(3,17-dioxoandrost-4-ene-6-yl)methyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylate (35). Exemestane (9) was characterized by the design of a monograph plus comment for the pharmacopoeia.

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Bonnekessel, Christiane: Exemestan : Darstellung, Analytik, Reaktionen. 2005.

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