Novel aspects on the role of IFN-beta in inflammation and immunity

Samuelsson, Christofer

The complexity of the IFN system is well known and data generated within this work has added to the complexity, though also initiated studies that will hopefully broaden the understanding of the type I IFN system. Initially, the hierarchy of type I IFNs in fibroblasts was studied. The dominance of IFN-beta for efficient type I IFN expression in fibroblasts after virus infection was confirmed in primary cells. Immortalized fibroblasts had a modified expression pattern of type I IFNs, although type I IFN secreted from these cells remained similar to that of primary cells. This dominance of IFN-beta might be found in other cell types and has implications for how certain cells respond to different stimuli. IFN-beta also influences cell proliferation by delaying initiation of proliferation in a cell density dependent manner in vitro, a finding that could be of importance in vivo, e.g. in tissue regeneration. Type I IFNs can exert both protective and detrimental immunomodulatory effects on the host. Bone marrow derived macrophages and dendritic cells were tested for their T cell stimulatory capacity in vitro, and macrophages exhibited a dependence on IFN-beta while dendritic cells did not. In an in vivo bacterial infection model, in which type I IFNs were previously shown to have detrimental effects on the host, lack of IFN-beta did not ameliorate the effects of the bacterial infection, highlighting that some cell types probably do not require IFN-beta as a master inducer of type I IFNs. Finally, IFN-beta deficient mice were less susceptible to chemically induced inflammatory bowel disease, illustrating a setting in which type I IFN production is detrimental to the host. Taken together, this work highlights the importance of mapping how different cells types involved in immunological reactions react to different stimuli concerning type I IFN induction, as differences in the type I IFN hierarchies might explain the different phenotypes found in different inflammatory models.

Die Komplexität des IFN Systems ist allgemein bekannt. Die in dieser Arbeit generierten Daten haben die Komplexität des Typ I IFN Systems erweitert, jedoch kann mit Hilfe dieser Daten weiter gezieltere Forschung das Verständnis erweitern. Zuerst wurde die Hierarchie von Typ I IFNs in Fibroblasten studiert. Die Dominanz von IFN-beta für effiziente Typ I IFN Expression in Fibroblasten nach Virusinfektion wurde in Primärzellen bestätigt. Immortalisierte Fibroblasten habe ein verändertes Typ I IFN Expressionmuster, obwohl sezerniertes Typ I IFN von diesen Zellen dem der Primärzellen gleicht. Diese Dominanz der IFN-beta wird auch in anderen Zelltypen gefunden und macht eine Aussage darüber, wie verschiedene Zellen bei unterschiedlichen Stimulierungen reagieren. IFN-beta beeinflusst auch das Zellwachstum in vitro indem der Beginn des Zellwachtums, abhängig von der Zelldichte, verzögert wird. Diese Ergebnis kann auch in vivo von Bedeutung sein, z.B. in der Geweberegeneration. Typ I IFN kann schützende und schädliche immunmodulierende Effekte auf den Wirt ausüben. Knochenmark-Makrophagen und Dendritische Zellen wurden auf ihre T Zell-stimulierende Kapazität in vitro getestet. Makrophagen zeigten gegenüber Dendritische Zellen eine Abhängigkeit von IFN-beta. Obwohl in einem in vivo bakteriellem Infektionsmodell vorher gezeigt wurde, dass Typ I IFN schädliche Effekte auf den Wirt ausüben, verbessert fehlendes IFN-beta nicht den Effekt. Das bedeutet, dass einige Zelltypen IFN-beta nicht als Hauptinduzierer von Typ I IFN benötigen. Schließlich konnte gezeigt werden das Mäuse, denen IFN-beta fehlt, weniger anfällig waren für chemisch induzierte Darmentzündungen. Damit kann ein Szenario gezeichnet werden, in dem die Typ I IFN Produktion schädlich für den Wirt ist. Zusammengenommen, hebt diese Arbeit hervor wie wichtig es ist zu Untersuchen, wie verschiedene Zelltypen die in Immunreaktionen involviert sind auf unterschiedliche Stimuli bezüglich der Typ I IFN Induktion reagieren.

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Samuelsson, Christofer: Novel aspects on the role of IFN-beta in inflammation and immunity. 2005.

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