Aufklärung der absoluten Konfiguration von Cruentaren und Derivatisierung von Cruentaren und Apicularen

Vollbrecht, Larissa

Gegenstand der vorliegenden Dissertation sind zwei Naturstoffe aus Myxobakterien - Cruentaren A und Apicularen A. Der Sekundärmetabolit Cruentaren A kann der Gruppe der Salicylihalamide zugeordnet werden. In biologischen Test wies Cruentaren A antifungische, antibakterielle und cytotoxische Eigenschaften auf. In dieser Arbeit wurden die acht Stereozentren und die Doppelbindungskonfigurationen dieses Naturstoffs aufgeklärt. Hierzu erfolgte ein Abbau von Cruentaren A über Umlactonisiserung und Ethylen-Cross-Metathese in drei Teilstücke. Die absolute Konfiguration der Stereozentren wurde über enantioselektive Synthesen und Vergleiche mit den Abbaufragmenten mittels chiraler Gaschromatographie und Drehwert bestimmt. Wichtige Reaktionen waren hierbei Evans-Aldol, Chrom-Reformatzky und SAMP-Alkylierung. Daneben wurden die Mosher-Methode und verschiedene NMR-Techniken (NOE, 13C-NMR-Berechnungen) angewendet. Derivate von Cruentaren A (aus Cross-Metathese bzw. Hydrierung) zeigten die Notwendigkeit von Makrozyklus und Seitenkette für die biologische Aktivität. Die Röntgenstrukturanalyse eines Derivats bestätigte die erarbeiteten Aussagen über die absolute Konfiguration. Als weiterer Sekundärmetabolit der Salicylihalamidgruppe aus Myxobakterien wurde Apicularen A mittels Ethylen-Cross-Metathese derivatisiert und die Produkte getestet. Hiernach sind die Enamid-Seitenkette und die trans-Konfiguration der Doppelbindung für die biologische Aktivität wichtig.

Topics of this dissertation are two natural products derived from myxobacteria - cruentaren A and apicularen A. The secondary metabolite cruentaren A can be assigned to the class of salicylihalamides. In biological tests cruentaren A showed antifungal, antibacterial and cytotoxic properties. In this work the eight stereogenic centers and the configurations of the double bounds were elucidated. For this purpose cruentaren A was degraded in three fragments by lacton rearrangement and ethylene-cross-metathesis. The absolute configuration of the stereogenic centers were elucidated by enantioselective synthesis and comparison with the fragments of the natural product by chiral gas-chromatography and optical rotation. Important reactions were Evans-Aldol, Chrom-Reformatzky and SAMP-alkylation. Furthermore Mosher´s method and different NMR techniques (NOE, 13C-NMR-calculations) were applied. Derivatives of cruentaren A (from cross-metathesis and hydration resp.) showed the necessarity of the macrocycle and side chain for biological activity. X-ray analysis of one derivative confirmed the gained results for the absolute configuration. As a further secondary metabolite in the class of salicylihalamides from myxobacteria apicularen A was transformed via ethylene-cross-metathesis. According to this the enamide side chain and the trans configuration of the double bond are important for the biological activity.

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Vollbrecht, Larissa: Aufklärung der absoluten Konfiguration von Cruentaren und Derivatisierung von Cruentaren und Apicularen. 2004.

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