Die Signalvermittlung der Rezeptor-Tyrosinkinase Ror2 in mesenchymalen Bindegewebszellen

Winkel, Andreas

Distinkte Mutationen in der Rezeptor-Tyrosinkinase Ror2 (Regeneron orphan receptor 2) resultieren u.a. in schweren skelettalen Fehlbildungen wie der dominanten Brachydaktylie Typ B. Trotz des Wissens über die Funktion von Ror2 und die Auswirkungen von Mutationen auf die Embryonalentwicklung in vielen Organismen ist nur sehr wenig über die Signalwege bekannt, in die Ror2 involviert ist. In dieser Arbeit konnten neue Interaktionspartner von Ror2 identifiziert und funktionell charakterisiert werden, was einen besseren Einblick in Aufbau und Funktion von Ror2-abhängigen Signalwegen ermöglicht. Sowohl TAK1 (TGF-beta-aktivierte Kinase 1), ein bedeutender Regulator der Wnt-Signalwege, als auch Bprp (Basic proline-rich protein) interagieren mit den C-terminalen Domänen von Ror2. Die TAK1/Ror2-Interaktion führt dabei zur Phosphorylierung eines TGY-Motivs innerhalb der distalen Serin-/Threonin-reichen Domäne von Ror2. Diese intrazelluläre Ror2-Interaktion mit TAK1 wird durch die extrazelluläre Bindung von Wnt-1, nicht jedoch Wnt-5a, unterdrückt. Parallel konnte in einem Wnt-abhängigen Reporter-System gezeigt werden, dass die Bindung von Wnt-1 an Ror2 zu einer Stimulierung des kanonischen Wnt-Signalweges führt. Die Deletion der C-terminalen Serin-/Threonin- und Prolin-reichen Sequenzen führt zu einer erheblichen Steigerung dieses Effektes und erlaubt daher die Rolle von Ror2 bei verschieden schweren Ausprägungen der Brachydaktylie Typ B auf eine Steigerung des kanonischen Wnt-Signalweges zurückzuführen.

Distinct mutations within the receptor tyrosine kinase Ror2 (Regeneron orphan receptor 2) result, amongst others, in brachydactyly type B, a severe autosomal dominant skeletal disorder. Considerable knowledge about Ror2 and its mutations in embryonic development exist but only little is known about the signalling pathways Ror2 is involved in. In this thesis new interacting partners of Ror2 were identified and functionally characterized allowing a deeper insight into the composition and function of Ror2-dependent signalling pathways. Both TAK1 (TGF-beta-activated kinase 1), a crucial regulator of Wnt signaling pathways, and Bprp (basic proline-rich protein) interact with the C-terminal domains of Ror2. TAK1/Ror2 interaction leads to the phosphorylation of a TGY-motif within the distal serine-/threonine-rich domain of Ror2. This intracellular Ror2 interaction with TAK1 is suppressed by extracellular Wnt-1- but not by Wnt-5a-binding. A Wnt-dependent reporter system showed that the association of Wnt-1 with Ror2 leads to the stimulation of the canonical Wnt signaling pathway. Deletion of the C-terminal serine-/threonine- and proline-rich sequences entails a significant increase in canonical Wnt signalling and allows, therefore, the hypothesis that the Ror2-dependent level of canonical Wnt signaling may be responsible for the marked variability of brachydactyly type B phenotypes.

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Winkel, Andreas: Die Signalvermittlung der Rezeptor-Tyrosinkinase Ror2 in mesenchymalen Bindegewebszellen. 2005.

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