Untersuchungen zur Permeation von 5-Aminolävulinsäure (ALA) und ALA-n-butylester durch exzidiertes humanes Stratum corneum und organotypisches Hautkonstrukt

Winkler, Axel

Die 5-Aminolävulinsäure (ALA) dient bei der Photodynamischen Therapie als Prodrug für Protoporphyrin IX. Ein lipophileres Prodrug für ALA ist der ALA-n-butylester (ABE). Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist gewesen, die Permeationseigenschaften von ALA und ABE durch exzidiertes humanes Stratum corneum (SC) zu untersuchen und hierbei verschiedene Formulierungen als Vehikel für beide Wirkstoffe miteinander zu vergleichen. Als Vehikel verwendet wurden Excipial(R) Fettcreme, Excipial(R) Creme, Basiscreme DAC und Dolgit(R) Mikrogel. Die Permeationsuntersuchungen wurden zudem mit organotypischen Hautkonstrukten (artificial skin constructs, ASC) durchgeführt, um SC und ASC bezüglich ihrer Diffusionseigenschaften für ALA und ABE miteinander zu vergleichen. Zudem wurden die Dynamische Differenzkalorimetrie und Röntgenweitwinkeluntersuchungen durchgeführt, um eine Wechselwirkung zwischen Vehikel und Lipidstruktur des SC zu erkennen. Für die untersuchten Formulierungen war der Permeationskoeffizient von ABE jeweils größer als der von ALA. Die größte Steigerung wurde jeweils mit Dolgit(R) Mikrogel erreicht. Die vielversprechenste Kombination bestand dabei aus Dolgit(R) Mikrogel und ABE. Weitere Permeationsuntersuchungen für ABE mit poloxamerhaltigen Formulierungen, die teilweise Ibuprofen und bzw. oder mittelkettige Triglyceride enthielten, zeigten, dass diese beiden Komponenten den Permeationskoeffizienten steigerten. Der größte strukturverändernde Effekt ging dabei von Ibuprofen, der größte permeationsfördernde hingegegen von den mittelkettigen Triglyceride aus. Die Barrierefunktion von ASC war zwar schwächer ausgebildet als die von SC, teilweise wurden bei ASC aber ähnliche Unterschiede zwischen den Permeationskoeffizienten gefunden wie bei SC. Abweichende rheologische Eigenschaften beeinflussten das Ergebnis einer ASC Studie stärker als das für eine Studie mit SC. Unter Beachtung dieses Aspektes und des kritischen Vergleiches der Ergebnisse ist der ergänzende Einsatz von ASC sinnvoll.

5-Aminolevulinic acid (ALA) serves as a prodrug of protoporphyrin IX for the photodynamic therapy. A more lipophilic ALA prodrug is ALA-n-butyl ester (ABE). Aim of the present thesis was to investigate the permeation properties of ALA and ABE through excised human stratum corneum (SC) and a comparison between different formulations enriched with these drugs. Formulations studied were Excipial(R) Fettcreme, Excipial(R) Creme, Basiscreme DAC and Dolgit(R) Mikrogel. Permeation studies were also performed by using artificial skin constructs (ASC) in order to compare SC and ASC in terms of ALA and ABE diffusion properties. In addition differential scanning calorimetry and wide angle X-ray diffraction experiments were performed in order to reveal an interaction between the tested formulations and lipid structure of SC. For the tested formulations the permeation coefficient of ABE was higher than that of ALA. Drug incorporation into Dolgit(R) Mikrogel showed the highest increase in permeability with both, ALA and ABE. Especially ABE together with Dolgit(R) Mikrogel was the most promising combination. Further permeation studies with poloxamer based ABE formulations, partially enriched with ibuprofen acid and/ or medium chained triglycerides showed that both compounds promoted permeation. Ibuprofen acid was most effective in terms of an alteration of the lipoidal structure of SC while medium chained triglycerides were most effective in terms of an increased permeation coefficient. The barrier function of ASC was less elaborated in comparison to SC, but differences in permeation for the variety of formulations could partly be determined in the same rank order with ASC as with SC. Results for ASC studies were more influenced by the rheological properties of the vehicle than such for SC studies. With respect to this aspect and to the critical comparison of the results ASC is an alternative to SC for additional permeation studies.

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Winkler, Axel: Untersuchungen zur Permeation von 5-Aminolävulinsäure (ALA) und ALA-n-butylester durch exzidiertes humanes Stratum corneum und organotypisches Hautkonstrukt. 2005.

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